含嘌呤骨架的EGFR双突变体抑制剂的合成及其活性评价

发布时间：2021-08-13 00:35

　　目的设计、合成含嘌呤骨架的EGFR双突变体抑制剂,并评价其抗肺癌细胞增殖活性。方法以2,4-二氯-5-硝基嘧啶和相应的胺为起始原料,合成中间体1a～1d;以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺为原料,经氨基保护、亲核取代、还原、亲核取代、脱保护基后,与中间体1a～1d进行亲核取代反应,再经还原、亲核加成-消除反应合成目标化合物TM1～TM4。采用MTT法评价目标化合物对3种人非小细胞肺癌细胞（A549、HCC827、H1975）增殖抑制活性;采用ADP-Glo法评价目标化合物抑制EGFR^L858R/T790M激酶活性。结果与结论合成了4个未见文献报道的新化合物,其结构均经1 H-NMR和LC-MS谱确证。体外活性测试结果表明,TM1、TM2、TM4显示出较强的抗H1975和HCC827细胞增殖活性;4个目标化合物对EGFR突变细胞（HCC827和H1975）的抑制活性均强于对EGFR野生型（WT）的细胞（A549）;TM1和TM2抑制EGFR^L858R/T790M的IC50值分别为2.5、 2.0nmol·L^-1,与阳性药A... 

【文章来源】：中国药物化学杂志. 2020,30(01)北大核心CSCD

【文章页数】：8 页

【文章目录】：
1 目标化合物的设计及合成路线
2 合成实验
    2.1 2-氯-5-硝基-4-(N-乙基）氨基嘧啶（1a）的合成
    2.2 N-Boc-2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺（2）的合成
    2.3 N-Boc-2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-硝基苯胺（3）的合成
    2.4 N-Boc-2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-氨基苯胺（4）的合成
    2.5 N-Boc-2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-丙烯酰氨基苯胺（5）的合成
    2.6 2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-丙烯酰氨基苯胺（6）的合成
    2.7 2-[(2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-丙烯酰氨基）苯氨基]-5-硝基-4-(N-乙基）氨基嘧啶（7a）的合成
    2.8 2-[(2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-丙烯酰氨基）苯氨基]-5-氨基-4-(N-乙基）氨基嘧啶（8a）的合成
    2.9 2-[(2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-丙烯酰氨基）苯氨基]-8-苯氨基-9-取代-9 H-嘌呤的合成通法（以TM1为例）
3 抗肺癌细胞增殖活性
4 体外抑制EGFR-TKL858R/T790M激酶活性测定



本文编号：3339378