咖啡酸酯类化合物的Heck反应制备方法研究及其抗菌、抗肿瘤活性测试

发布时间：2017-04-29 03:03

  本文关键词：咖啡酸酯类化合物的Heck反应制备方法研究及其抗菌、抗肿瘤活性测试，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：咖啡酸属多羟基肉桂酸类。已知的多种咖啡酸酯分子,如咖啡酸苯乙酯(CAPE),是一种天然产物,具有抗氧化、抗炎症、抗肿瘤、抗菌、降血糖、免疫调节等药理学活性,它们作为药品、保健品以及食品等,展示了巨大的应用潜力。合成咖啡酸酯的方法较多,有酰卤法、烷基化法、催化酯化法、缩合法、Wittig反应法、Knoevenagel缩合法,但大多存在实用性或通用性低的缺点。本文着重研究了以商业易得的原料通过Heck反应制备咖啡酸酯的新方法。我们首先通过碘苯与丙烯酸酯的Heck反应在优选条件下成功地构建了肉桂酸酯结构。考虑到部分咖啡酸酯类分子中的邻苯二酚结构对钯的毒化作用,我们对其酚羟基实施保护,以实现该部分的咖啡酸酯类分子的合成。通过对保护基、优化Heck反应条件等的研究,最终选择以4-溴儿茶酚和丙烯酸酯为原料,通过三步反应(邻二酚羟基的保护、Heck偶联和脱保护)合成咖啡酸酯类化合物。其中最佳Heck反应条件为:混合溶剂Toluene/DMF(4:1 v/v),醋酸钯(0.05 eq.),Ph3P(15%),三乙胺(2 eq.),90oC,24 h.本论文设计合成了具有代表性的咖啡酸苯乙酯衍生物和类似物,共三个系列33个目标化合物。所有新化合物均通过HPLC、IR、NMR、HRMS分析方法进行了纯度和结构鉴定。与传统的方法相比,本论文所获得的合成条件具有较强的通用性,原料商业易得,操作简单等优点,有望实现对咖啡酸苯乙酯衍生物和类似物的工业化生产。本论文还考察了所合成咖啡酸酯衍生物的体外抗菌、抗肿瘤活性以及构效关系,发现:1、咖啡酸酯类化合物中的邻二酚羟基是该类化合物抗菌和抗肿瘤活性的必需基团;2、CAPE衍生物对于革兰氏阳性菌敏感性高于革兰氏阴性菌;3、在CAPE苯乙醇的苯环上有不同取代基的衍生物对三株肿瘤细胞表现出一定的活性选择。当苯环邻位有Cl、OCH3、CH3取代,或间位有OCH3、CH3取代,或对位有Cl、NO2取代时,化合物有较好的抗肿瘤活性,优于CAPE活性。其中邻位有OCH3取代的衍生物B-9同时对DU-145、Hct-116和MCF-7三株肿瘤细胞都有很好的抑制作用,对正常细胞VEC的细胞毒性较小,是抗肿瘤活性较好的一个分子结构。
【关键词】：咖啡酸酯类化合物 Heck反应 抗菌活性 抗肿瘤活性
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943;R96
【目录】：

• 摘要3-5
• abstract5-9
• 第一章 概述9-19
• 1.1 咖啡酸苯乙酯的来源及生物活性9-13
• 1.1.1 咖啡酸苯乙酯的来源9-10
• 1.1.2 抗氧化作用10
• 1.1.3 抗炎作用10-11
• 1.1.4 抗肿瘤作用11-12
• 1.1.5 抗菌作用12-13
• 1.1.6 其他生物学活性13
• 1.2 咖啡酸酯类化合物的合成方法13-16
• 1.2.1 催化酯化法13-14
• 1.2.2 缩合剂法14
• 1.2.3 烷基化方法14-15
• 1.2.4 酰卤法15
• 1.2.5 Wittig反应15-16
• 1.2.6 Knoevenagel缩合（丙二酸单酯法）16
• 1.3 咖啡酸衍生物的研究进展16-18
• 1.3.1 咖啡酸酯类化合物16-17
• 1.3.2 咖啡酸酰胺、铵盐化合物17-18
• 1.3.3 其他衍生物18
• 1.4 课题研究的目的与内容18-19
• 第二章 咖啡酸酯类衍生物的设计与合成19-39
• 2.1 试剂与仪器19
• 2.1.1 试剂19
• 2.1.2 仪器设备19
• 2.2 利用Heck反应合成咖啡酸酯A-1~A-919-23
• 2.3 利用Heck反应合成咖啡酸酯B-1~B-18和C-1~C-623-38
• 2.3.1 邻二酚羟基保护基的选择24-28
• 2.3.2 Heck反应条件的确定28-29
• 2.3.3 咖啡酸酯B-1~B-18和C-1~C-6 的结构设计29-30
• 2.3.4 合成方法30-38
• 2.4 小结38-39
• 第三章 抑菌活性测试—微量肉汤二倍稀释法39-45
• 3.1 仪器设备与材料39-40
• 3.1.1 仪器设备39
• 3.1.2 材料39
• 3.1.3 菌株39-40
• 3.2 实验方法40-41
• 3.2.1 培养基的制备40
• 3.2.2 菌种准备40-41
• 3.2.3 微量肉汤二倍稀释法41
• 3.3 体外抑菌实验活性结果41-44
• 3.4 小结44-45
• 第四章 抗肿瘤初步生物活性实验45-51
• 4.1 仪器设备与材料45-46
• 4.1.1 仪器设备45
• 4.1.2 实验材料45
• 4.1.3 细胞45-46
• 4.2 实验方法46-47
• 4.2.1 细胞的复苏46
• 4.2.2 细胞的传代46
• 4.2.3 药品准备46
• 4.2.4 MTT实验方法46-47
• 4.3 实验结果47-49
• 4.4 小结49-51
• 全文总结51-53
• 参考文献53-61
• 附录（主要化合物的IR AND NMR ~1H & ~(13)C SPECTRUM）61-91
• 致谢91-92
• 攻读硕士学位期间已发表或录用的论文92-95
• 附件95

【共引文献】

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1 喻丽红;唐福才;胡娅Z，

本文编号：334059