新型促神经母细胞瘤分化调节剂和WSB-1抑制剂的发现和构效关系研究

发布时间：2021-08-14 09:08

　　恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的重大疾病之一。近年来,已发展了多种分子靶向治疗、肿瘤免疫疗法、细胞疗法等针对肿瘤的治疗策略,一定程度上提高了患者生活质量,延长了生存期。然而,恶性肿瘤是一种由多因素共同调控,发病机制极其复杂的疾病,肿瘤的防治仍面临诸多挑战。因此,发现基于新靶标、新机制的肿瘤治疗策略仍是肿瘤治疗的热点,具有重要的研究价值和社会意义。针对神经母细胞瘤和肿瘤转移的干预,本论文一方面采用诱导神经母细胞瘤Neuro2a细胞分化的表型筛选模型,从内部化合物库中发现了具有一定促Neuro2a细胞分化先导分子E22,另一方面基于抗肿瘤转移的表型筛选方法（划痕模型）及机制探索,从内部化合物发现了具有抗肿瘤转移活性的新型WSB1抑制剂先导分子W15,进一步地,本论文开展较为系统的构效关系研究,具体研究工作分述如下:新型促神经母细胞瘤分化的先导分子的发现和优化:神经母细胞瘤的诱导分化治疗被认为是一种有效的治疗策略,但临床上小分子药物只有13-cis RA作为诱导分化剂用于高危NB病人的维持治疗。因此,本论文从课题组内部化合物库出发（22个结构多样、类药化合物）,利用Neuro2a作为表型筛选... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：183 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

NB的靶向治疗原理

浙江大学硕士学位论文新型促神经母细胞瘤分化的先导分子的发现和优化7以神经轴突平均长度作为促分化活性的评价依据，我们考察了化合物E1~E22的促Neuro2a细胞分化活性。如表2.2所示，化合物E3、E17和E22具有较好的促Neuro2a细胞的轴突生成能力，平均轴突长度分别是空白组的1.26倍，1.36和1.55倍，其中E22活性最高，与阳性药13-cisRA相当（1.69倍）。此外，细胞形态分析（图2.3），与空白组相比，化合物E3、E17和E22能明显引起细胞收缩，突起的生成，其中E22变化较为显著。因此，化合物E22的Neruo2a细胞分化活性明确，且作为促Neruo2a细胞分化的调节分子，化合物E22结构新颖，未见文献报道，可作为新型先导分子开展进一步的研究。图2.3代表化合物促Neruo2a细胞分化的活性评价

浙江大学硕士学位论文新型促神经母细胞瘤分化的先导分子的发现和优化82.3基于化合物E22的合理药物设计进一步地，我们以化合物E22为先导分子，采用合理的药物设计策略对化合物E22进行结构优化：1）保留了E22基本骨架同时，将侧链基团（三取代哌啶中的N-甲基乙酰胺基）去除，简化E22的结构，进一步明确化合物保持活性必须的药效团；同时，利用生物电子等排原理，考察氟取代苯环上不同吸电子取代基对活性的影响；用H或Br替换吡唑、呋喃上的氯原子，考察其对活性的影响（系列Ⅰ）；2）采用骨架跃迁原理，将系列Ⅰ化合物中间的呋喃环用噻吩或苯环替换（系列II和系列III），并在此基础上，考察相应环取代基改变对其活性的影响。3）采用环合策略，在甲基吡唑与芳环间并入一个七元环，设计苯并氧杂氮杂类化合物（系列IV），噻吩并氮杂（系列V）以及噻吩并氧杂氮杂类化合物（系列VI），考察结构改变对其活性的影响。图2.4基于化合物E22的合理药物设计基于以上的设计思路，共设计了6个系列化合物（图2.4）。化合物E22及部分设计的化合物为本课题组早期合成的分子[23]，进一步地，本论文共合成了25个小分子化合物。


本文编号：3342184