新型嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的设计、合成与生物活性研究

发布时间：2021-08-17 04:20

　　目的:抑制细胞核苷酸代谢以促进细胞凋亡是癌症治疗的一个重要方向。寻求高效低毒的化疗药物,延长患者生存期,是当代药物研发的主要目标。胸苷酸合酶（Thymidylate synthase,TS）作为细胞DNA合成起始与修复中的关键限速酶,在细胞复制旺盛部位表达较高,直接影响细胞增殖与代谢过程。当TS活性受到抑制,直接影响细胞周期进程,阻止DNA修复,最终诱导细胞凋亡。TS在癌组织与癌旁健康组织具有明显的表达差异,使其成为化疗药物研发的经典靶点之一。传统的TS抑制剂副作用较多,因而开发具有新型结构且高效低毒的TS抑制剂,具有重要的医学意义。研究方法:本研究主要分为三部分:1.提取并结合目前临床应用最广泛的两种类型TS抑制剂的关键药效团,设计并合成一系列新型TS抑制剂（A系列化合物）,通过MTT法进行活性筛选以及药物选择指数（SI）进行评估,并验证其抗癌机制。2.进一步定向结构优化,设计并合成一系列具有多重作用的TS抑制剂（B系列化合物）。通过体外TS测定与MTT初步筛选,以及构效关系研究,获得具有最佳活性的化合物;通过分子对接研究,研究其在TS（PDB:IJUJ）活性口袋内可能的作用方式;采... 

【文章来源】：中国医科大学辽宁省

【文章页数】：233 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

TS的表达特点与作用机制（A）从TCGA数据库中筛选和比较肿瘤组织和正常组织中TS表达水平

本研究的实验流程示意图

中国医科大学博士学位论文30具有继续深入研究的价值。图1-3.化合物10l与PTX抑制A549细胞增殖能力的比较3.4化合物10l对A549细胞凋亡的影响TS在癌细胞中过度表达，TS抑制剂可以抑制DNA的合成和修复。只要DNA结构不完整，就会导致细胞凋亡[26]。根据MTT研究的结果，化合物10l可以有效抑制癌细胞的增殖，特别是对于A549细胞。在本研究中，选择化合物10l并评估其对A549细胞生长的抑制机制。为了确定抗增殖和细胞死亡是否与凋亡相关，将A549细胞用不同浓度的化合物10l（0μM，0.5μM，1μM，1.5μM，3μM）处理24小时，然后收集并用AnnexinV-FITC/碘化丙啶（PI）染色。流式细胞仪结果显示每种浓度的细胞凋亡率分别为2.3％，8.5％，12.5％，22.1％和39.4％（图1-4）。随着浓度的增加，A549细胞凋亡率明显增加，其中早期凋亡率分别为1.2％，6.9％，9.8％，19.6％和35.5％。提示化合物10l可通过诱导A549细胞凋亡来抑制细胞增殖，其结果具有显著差异（P<0.01）。

【参考文献】：
期刊论文
[1]MDM2拮抗剂对p53野生型急性髓系白血病细胞株杀伤作用机制探讨[J]. 邓素琪,贺伶俐,赵金荣,邓漫漫,史鹏程,徐兵.  中华肿瘤防治杂志. 2018(07)



本文编号：3347045