内吗啡肽-1及其类似物构效关系研究

发布时间：2017-04-30 10:01

  本文关键词：内吗啡肽-1及其类似物构效关系研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：阿片肽类药物一直以来被用于缓解临床疼痛症状,这些物质主要是通过中枢神经系统介导其镇痛作用。1997年,Zadina等人首次从人脑和牛脑中分离出了内吗啡肽-1(Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2, EM-1)和内吗啡肽-2(Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2, EM-2)。同吗啡相似,这两种内源性阿片肽也是作用于μ阿片受体(MOP受体)。根据大量研究结果显示,内吗啡肽-1和内吗啡肽-2相比于吗啡对MOP受体具有较高选择性和亲和性,故而可以产生较强镇痛活性;但同时内吗啡肽也存在众多缺陷,如酶解稳定性差、镇痛作用短暂、缺乏口服活性、不易透过血脑屏障等,限制了内吗啡肽类在临床上的广泛应用。因此,我们试想通过向内吗啡肽中引入非天然氨基酸进行结构修饰,以期获得一系列神经肽受体的高效配体。在本文的研究中,主要将我们实验室自主合成的新型非天然氨基酸2-呋喃基-α-亚甲基-β-氨基丙氨酸((2-furyl)Map)引入EM-1结构中并进行构效关系研究。除此之外,我们还向EM-1中引入了三种非天然氨基酸Dmt、D-Ala、N-Me-D-Ala,使用EDC/HOBt液相合成方法合成了5个类似物。随后并对这些类似物进行了各种药理活性检测,主要包括亲和实验、离体生物活性实验、酶解实验以及各种在体镇痛实验。我们发现这些类似物对小鼠脑质膜的稳定性都有所增加,而仅类似物3、7表现出高于EM-1的MOP受体亲和活性、选择性和离体生物活性。在这些类似物中,类似物3(Tyr-Pro-Trp-(2-furyl)Map-NH2)表现出较高的亲和活性,其解离常数Kiμ=0.22nM,比EM-1高出10倍。在豚鼠离体回肠实验(GPI)中,IC50值为2.92nM,高于EM-1大约5倍。在温浴甩尾实验中,侧脑室给药(i.c.v.)后类似物3表现出强于EM-1的镇痛作用,并且作用时间延长；在其他各种镇痛实验中,静脉给药后类似物3均表现出显著的体内镇痛活性,因此,我们推测类似物3可以透过血脑屏障(BBB)进入脑内发挥镇痛作用。
【关键词】：EMs MOP受体 (2-furyl)Map 镇痛 血脑屏障
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R965
【目录】：

• 中文摘要3-4
• Abstract4-7
• 第一章 前言7-41
• 1.1 背景介绍7-8
• 1.2 内吗啡肽研究进展8-26
• 1.2.1 内吗啡肽简介8-11
• 1.2.2 阿片系统与疼痛调节11
• 1.2.3 内吗啡肽构效关系研究11-24
• 1.2.4 内吗啡肽非镇痛效应研究24-26
• 1.3 小结26-27
• 1.4 参考文献27-41
• 第二章 内吗啡肽及其类似物结构设计与合成41-49
• 2.1 立题依据41-43
• 2.2 内吗啡肽及其类似物的合成43-46
• 2.2.1 实验材料43
• 2.2.2 Boc-(2-furyl)Map-NH_2的合成43-44
• 2.2.3 多肽类似物的合成方法44-46
• 2.2.4 理化性质检测与特征分析46
• 2.3 小结46
• 2.4 参考文献46-49
• 第三章 内吗啡肽及其类似物药理学活性检测49-73
• 3.1 实验材料与方法49-55
• 3.1.1 实验材料49-50
• 3.1.2 实验方法50-55
• 3.2 实验结果55-66
• 3.2.1 阿片受体亲和能力检测55-56
• 3.2.2 离体生物活性检测56-57
• 3.2.3 体外酶解稳定性检测57-58
• 3.2.4 在体镇痛活性检测58-66
• 3.3 讨论66-68
• 3.4 参考文献68-73
• 读研期间科研成果73-75
• 致谢75-77
• 附录77-86

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