选择性结合双倍体G-四链体DNA的化合物的合成与活性研究

发布时间：2021-09-01 15:22

　　G-四链体结构是一种由富G序列组成的特殊的核酸二级结构,广泛存在于人类基因组区域,在基因转录、复制、翻译调控和染色体维持和重组方面,起着重要作用,因此它是生命过程中重要的调控元件和潜在的药物靶点。在人体基因组中存在众多的G-四链体序列,因此对不同部位,不同序列G-四链体的结构和功能及其选择性识别研究,就变得至关重要。人体内的富G序列多形成单倍体G-四链体,近年的研究表明,仅在人端粒部位和C9orf72基因序列存在多倍体G-四链体,因此开发出选择性识别和结合多倍体G-四链体的配体,对于研究这类多倍体G-四链体结构和功能,开发以多倍体G-四链体为靶点的荧光检测试剂和相关药物分子设计具有重要意义。本文设计合成了两类双倍体G-四链体配体,并开展了它们与双倍体G-四链体作用的一系列活性研究:第一部分工作设计并合成了一种新型近平面结构的金属铂配合物PtL,并通过低分辨质谱、高分辨质谱、1H-NMR、红外光谱以及元素分析对配合物进行了结构表征。紫外滴定、荧光滴定、圆二色光谱实验、CD-melting实验以及电泳实验结果表明,相对于配合物PtL与单倍体G-四链体（G1）及双链DNA的作用,与混合构型的... 

【文章来源】：南方医科大学广东省

【文章页数】：91 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１－２．人端粒部位形成的多倍体Ｇ－四链体结构??－－

Ｆｉｇｕｒｅ?１－４．?Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ?ｏｆ?ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ?Ｇ－ｑｕａｄｒｕｐｌｅｘ?ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒｓ．??（２）末端堆积作用和口袋插入作用并存的作用方式：Ｋｏｎｇ课题组［１３］设计合??成出阳离子卟啉类化合物１１９（图１－５），并进一步发现１１９通过“三明治型”末端??堆积和口袋插入的作用方式与多倍体Ｇ－四链体作用，并且对多倍体Ｇ－四链体的??选择性识别结合能力及热稳定能力比它的同分异构体强。??Ｑ＾ｒ?０?Ｘ?十?Ｊｃ??Ｖ?韶?Ｖ??０＾?０Ｐ＼??

成及提高Ｇ－四链体稳定性方面的能力更强，选择性更好。??（３）末端堆积和外部堆垛的作用方式：２０１３年，Ｑｕ课题组研究人员［１４］发??现一对手性超分子双核金属镍配合物（图１－６），并且发现其中锌指状结构的Ｎｉ－Ｐ??能够选择性结合并且稳定单倍体Ｇ－四链体，而它的对映体Ｎｉ－Ｍ却能够以１：１的??结合比例以末端堆积的作用方式选择性结合双倍体Ｇ－四链体，而与单倍体Ｇ－四??链体结合较差，并且Ｎｉ－Ｍ能够有效提高双倍体Ｇ－四链体的热稳定性。??Ｇｌ／＾ｐ??Ｎｉ－Ｍ??ｊＤ?＾?２００－ｆｏｌｄ?ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ?｜＾Ｐ??图１－６．?Ｎｉ－Ｍ优先结合双倍体Ｇ－四链体而非单倍体Ｇ－四链体??Ｆｉｇｕｒｅ?１－６．?Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ?ｂｉｎｄｉｎｇ?ｏｆ?Ｎｉ－Ｍ?ｔｏ?ｄｉｍｅｒｉｃ?Ｇ－ｑｕａｒｄｒｕｐｌｅｘ?ｏｖｅｒ?ｍｏｍｏｍｅｒｉｃ?Ｇ－ｑｕａｒｄｒｕｐｌｅｘ??ｕｎｉｔ．??端粒抑素是目前发现的单倍体Ｇ－四链体结合能力较好的并且对端粒酶抑制??活性较好的大环类配体化合物。２０１７年，Ｍａｏ等人［６］在前人工作的基础之上，??设计出包含有１个和４个端粒抑素环的化合物，并且发现同时含有４个环的化??合物１２２?（图１－７）能够与多倍体Ｇ－四链体产生强结合力，而与单倍体Ｇ－四链体结??合较弱，且以端部堆垛的作用模式相结合（图１－７）。??虽然小檗碱类化合物具有较好的与Ｇ－四链体作用的优点

【参考文献】：
硕士论文
[1]选择性识别生物重要分子的荧光探针的合成及其生物活性[D]. 董承.南方医科大学 2016



本文编号：3377216