ASKC263的药效学研究

发布时间：2017-05-01 07:04

  本文关键词：ASKC263的药效学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：ASKC263(注射用右旋兰索拉唑)是一类改作注射剂的新药,根据与受试物相关的信息和相关文献资料,在参照GLP执行的条件下,本文进行了“ASKC263主要药效学”的研究,旨在通过反流性食管炎模型、急性消化性溃疡模型、慢性消化性溃疡模型分别考察ASKC 263对反流性食管炎、急性消化性溃疡、慢性消化性溃疡的作用;通过豚鼠、大鼠离体全胃考察ASKC 263对正常胃泌酸功能的作用;通过对胃壁结合粘液、游离粘液和PGE2的研究考察ASKC263对消化性溃疡防御因素的影响,并与注射用兰索拉唑、注射用左旋兰索拉唑、右旋兰索拉唑比较,为ASKC263的临床应用提供数据支持。课题研究中大鼠、小鼠、豚鼠整体动物实验的剂量倍数相同。各专题按方案要求进行造模、给药、指标观察,实验结果摘要如下:(1)ASKC263对反流性食管炎的影响试验结果表明:ASKC263在剂量为8.1mg/kg时对大鼠急性酸性反流性食管炎具有明显的改善作用;注射用兰索拉唑在剂量为16.2mg/kg时对大鼠急性酸性反流性食管炎具有明显的改善作用。右旋兰索拉唑和注射用左旋兰索拉唑在剂量为2.7、8.1mg/kg时对大鼠急性酸性反流性食管炎未见明显的改善作用;等剂量的ASKC263对大鼠急性酸性反流性食管炎的改善作用强于等剂量的右旋兰索拉唑(口服制剂)和注射用左旋兰索拉唑;等临床拟用倍数的ASKC263和注射用兰索拉唑对大鼠急性酸性反流性食管炎的改善作用相近。(2)ASKC263对急性消化性溃疡的影响实验结果表明,ASKC263对内外因素导致的攻击因素增加型急性胃溃疡模型(利血平型胃溃疡、幽门结扎型胃溃疡、束水应激性胃溃疡和组胺型胃溃疡)、外因导致的防御因素减弱型急性胃溃疡模型(阿司匹林型胃溃疡和无水乙醇型胃溃疡)和外因导致的防御因素减弱型急性十二指肠溃疡模型(半胱胺型十二指肠溃疡)均具有明显的改善作用,能有效的降低溃疡指数,抗溃疡作用具有明显的量效关系,且在临床拟用剂量的1倍左右即可发挥良好的抗溃疡作用。右旋兰索拉唑口服制剂和注射用左旋兰索拉唑对上述溃疡也具有一定的改善作用,但其抗溃疡作用明显弱于等剂量的ASKC263(注射用右旋兰索拉唑)。注射用兰索拉唑对上述溃疡也具有明显的改善作用,其改善作用与等临床拟用倍数的ASKC263相近,未见明显差别。(3)ASKC263对慢性消化性溃疡的影响实验结果表明,ASKC263对外因导致的防御因素减弱型慢性胃溃疡模型(醋酸烧灼型胃溃疡)和慢性十二指肠溃疡模型(醋酸烧灼型十二指肠溃疡)均具有明显的改善作用,能有效的降低溃疡指数,抗溃疡作用具有明显的量效关系,且在临床拟用剂量的1倍左右即可发挥良好的抗溃疡作用。右旋兰索拉唑口服制剂和注射用左旋兰索拉唑对上述溃疡也具有一定的改善作用,但其抗溃疡作用明显弱于等剂量的ASKC263(注射用右旋兰索拉唑)。注射用兰索拉唑对上述溃疡也具有明显的改善作用,其改善作用与等临床拟用倍数的ASKC263相近,未见明显差别。(4)ASKC263对消化性溃疡攻击及防御因素的影响本文考察ASKC263对胃酸分泌、胃蛋白酶活力是否具有影响,进一步阐明ASKC263的抗溃疡作用。研究结果表明,ASKC263对大鼠、豚鼠的胃酸分泌均具有明显的抑制作用,对胃酸和胃蛋白酶活力的抑制作用具有明显的量效关系,且在临床拟用剂量的1倍左右即具有明显的药效学作用。由于ASKC263为质子泵抑制剂,因此可对大鼠和豚鼠胃酸的分泌具有明显的抑制。右旋兰索拉唑口服制剂和注射用左旋兰索拉唑对胃酸分泌也具有一定的改善作用,但其对胃酸分泌的抑制作用明显弱于等剂量的ASKC263(注射用右旋兰索拉唑),注射用兰索拉唑对胃酸的分泌和胃蛋白酶活力也具有明显的抑制作用,其抑制作用与等临床拟用倍数的ASKC263相近,未见明显差别。为进一步考察ASKC263对消化性溃疡的防御因素是否具有直接影响,本研究进行了进一步的研究,考察ASKC263对ASKC263对胃壁结合粘液、游离粘液和PGE2是否具有影响,进一步阐明ASKC263的抗溃疡作用。研究结果表明,ASCK263、右旋兰索拉唑、注射用左旋兰索拉唑和注射用兰索拉唑对胃壁结合粘液、游离粘液、PGE2均未见明显影响,表明ASKC263对胃粘膜防御因素未见影响,即ASKC263是通过减少胃酸分泌,间接的降低胃蛋白酶活力来保护胃溃疡的,而非通过增强胃粘膜保护因素而达到抗溃疡的目的。根据本课题研究结果可知,ASKC263在临床拟用剂量的1、3倍时对反流性食管炎、急慢性胃溃疡、急慢性十二指肠溃疡均具有明显的改善作用,在该剂量下ASKC263能明显抑制胃酸的分泌、降低胃蛋白酶活力,ASKC263的抗溃疡作用和胃酸分泌抑制作用与抑制质子泵有关,但ASKC263对胃壁结合粘液、游离粘液和PGE2等胃粘膜保护因素未见明显影响。等临床拟用倍数的注射用兰索拉唑在临床拟用剂量的1、3倍时药效与ASKC263相近。等剂量的右旋兰索拉唑口服制剂在临床拟用剂量的1、3倍时对反流性食管炎、急慢性胃溃疡、急慢性十二指肠溃疡均也具有明显的改善作用,对胃酸的分泌和胃蛋白酶活力也具有明显的抑制作作用,但其作用明显弱于等剂量的ASKC263,右旋兰索拉唑口服制剂对胃壁结合粘液、游离粘液和PGE2等胃粘膜保护因素也未见明显影响。等剂量的注射用左旋兰索拉唑在临床拟用剂量的1、3倍时对反流性食管炎、急慢性胃溃疡、急慢性十二指肠溃疡均也具有一定的改善作用,对胃酸的分泌和胃蛋白酶活力也具有一定的抑制作作用,但其作用明显弱于等剂量的ASKC263,注射用左旋兰索拉唑对胃壁结合粘液、游离粘液和PGE2等胃粘膜保护因素也未见明显影响。等临床拟用倍数的ASKC263、注射用兰索拉唑、右旋兰索拉唑(口服制剂)、注射用左旋兰索拉唑对于消化性溃疡和反流性食管炎的治疗作用强弱顺序为:ASKC263(注射用右旋兰索拉唑)≌注射用兰索拉唑右旋兰索拉唑口服制剂注射用左旋兰索拉唑。
【关键词】：消化性溃疡 疾病模型 质子泵抑制剂 手性药物
【学位授予单位】：广东药学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 摘要7-10
• Abstract10-13
• 前言13-18
• 1 消化性溃疡13-14
• 2 消化性溃疡的药物治疗14-16
• 3 ASKC263 研究现状16-18
• 3.1 ASKC263 与手性药物拆分16-17
• 3.2 ASKC263 研究现状17-18
• 实验材料18-22
• 1 实验动物18
• 2 主要药品18-19
• 2.1 受试物一18
• 2.2 受试物二18
• 2.3 受试物三18-19
• 2.4 受试物四19
• 2.5 受试物五19
• 2.6 阴性（或溶媒）及阳性对照品19
• 3 主要试剂19-20
• 4 主要仪器20-22
• 实验方法22-33
• 1 AKC263 对SD大鼠反流性食管炎的影响22-23
• 2 急性消化性溃疡23-26
• 2.1 急性胃溃疡23-26
• 2.1.1 ASKC263 对ICR小鼠Reserpine型胃溃疡的影响23
• 2.1.2 ASKC263 对ICR小鼠Asprin型胃溃疡的影响23-24
• 2.1.3 ASKC263 对SD大鼠幽门结扎型胃溃疡的影响24
• 2.1.4 ASKC263 对SD大鼠无水乙醇型胃溃疡的影响24-25
• 2.1.5 ASKC 263 对SD大鼠束水应激型胃溃疡的影响25
• 2.1.6 ASKC263 对Hartley豚鼠组胺型胃溃疡的影响25-26
• 2.2 ASKC 263 对SD大鼠半胱胺型急性十二指肠溃疡的影响26
• 3 慢性消化性溃疡26-27
• 3.1 ASKC263 对SD大鼠醋酸灼烧型胃溃疡模型的影响26-27
• 3.2 ASKC263 对SD醋酸灼烧型十二指肠溃疡模型的影响27
• 4 ASKC263 对消化性溃疡的攻击因素与保护因素的影响27-31
• 4.1 ASKC263 对消化性溃疡中攻击因素的影响27-30
• 4.1.1 ASKC263 对大鼠胃酸分泌及胃蛋白酶活性的影响27-28
• 4.1.2 ASKC263 对豚鼠离体全胃胃酸分泌模型的影响28-29
• 4.1.3 ASKC263 对大鼠离体全胃胃酸分泌的影响29-30
• 4.2 ASKC263 对胃溃疡“攻击-屏障理论”中保护因素（胃内游离粘液、胃壁结合粘液以及前列腺素PGE2 ）的影响30-31
• 4.2.1 胃内游离粘液测定30-31
• 4.2.2 胃壁结合粘液测定31
• 4.2.3 前列腺素E2 的测定31
• 5 小鼠急性毒性试验31-32
• 6 评价方法32-33
• 实验结果33-86
• 1 AKC263 对大鼠反流性食管炎的影响33-37
• 2 对急性胃溃疡和急性十二指肠溃疡的影响37-64
• 2.1 ASKC263 对ICR小鼠Reserpine型胃溃疡的影响37-41
• 2.2 ASKC263 对ICR小鼠Aspirin型胃溃疡的影响41-45
• 2.3 ASKC263 对SD大鼠幽门结扎型胃溃疡的影响45-49
• 2.4 ASKC263 对SD大鼠无水乙醇型胃溃疡的影响49-53
• 2.5 ASKC 263 对SD大鼠束水应激型胃溃疡的影响53-57
• 2.6 ASKC263 对Hartley豚鼠组胺型胃溃疡的影响57-61
• 2.7 ASKC263 对SD大鼠半胱氨型急性十二指肠溃疡的影响61-64
• 3 慢性消化性溃疡64-72
• 3.1 ASKC263 对SD大鼠醋酸灼烧型胃溃疡模型的影响64-68
• 3.2 ASKC263 对SD醋酸灼烧型十二指肠溃疡模型的影响68-72
• 4 ASK263 对消化性溃疡的攻击与保护因素影响72-80
• 4.1 ASKC263 对胃溃疡“攻击-屏障理论”中攻击因素的影响72-78
• 4.1.1 ASKC263 对大鼠在体胃酸分泌及胃蛋白酶活力的影响72-75
• 4.1.2 ASKC263 对豚鼠离体全胃胃酸分泌模型的影响75-76
• 4.1.3 ASKC263 对大鼠离体全胃胃酸分泌的影响76-78
• 4.2 ASKC263 对胃溃疡“攻击-屏障理论”中保护因素（胃内游离粘液、胃壁结合粘液以及前列腺素PGE2 ）的影响78-80
• 5 小鼠急性毒性试验结果80-86
• 5.1 一般状态观察结果80-83
• 5.1.1 ASKC26380
• 5.1.2 注射用兰索拉唑80-81
• 5.1.3 注射用左旋兰索拉唑81-82
• 5.1.4 右旋兰索拉唑82-83
• 5.2 死亡情况（详见附表 15-1）83-85
• 5.3 对ICR小鼠摄食量、体重的影响85
• 5.3.1 ASKC26385
• 5.3.2 注射用兰索拉唑85
• 5.3.3 注射用左旋兰索拉唑85
• 5.3.4 右旋兰索拉唑85
• 5.4 对ICR小鼠病理学的影响85-86
• 讨论86-110
• 1 剂量设计86-87
• 2 ASKC263 对反流性食管炎的治疗作用87-89
• 3 ASKC263 对急性消化性溃疡的治疗作用89-97
• 3.1 ASKC263 对利血平急性胃溃疡模型的治疗作用89-90
• 3.2 ASKC263 对阿司匹林急性胃溃疡模型的治疗作用90-91
• 3.3 ASKC263 对幽门结扎型急性胃溃疡模型的治疗作用91-92
• 3.4 ASKC263 对束水应激型急性胃溃疡模型的治疗作用92-93
• 3.5 ASKC263 对无水乙醇刺激的急性胃溃疡模型的治疗作用93-94
• 3.6 ASKC263 对组胺刺激下的急性胃溃疡模型的治疗作用94-95
• 3.7 ASKC263 对半胱氨酸型急性十二指肠溃疡溃疡模型的治疗作用95-97
• 4 ASKC263 对慢性消化性溃疡的治疗作用97-100
• 4.1 ASKC263 对醋酸灼烧型慢性胃溃疡的治疗作用97-99
• 4.2 ASKC263 对醋酸灼烧型慢性十二指肠溃疡的治疗作用99-100
• 5 ASKC263 对实验动物胃溃疡攻击性因素的治疗作用100-105
• 5.1 ASKC263 对大鼠在体胃酸分泌及胃蛋白酶活性的影响100-102
• 5.2 ASKC263 对大鼠离体胃酸分泌的影响102-104
• 5.3 ASKC263 对离体豚鼠胃酸分泌的影响104-105
• 6 ASKC263 对消化性溃疡中保护性因素（胃内结合粘液、胃内游离粘液及PGE2 分泌量）的影响讨论105-106
• 7 小鼠急性毒性试验评价及其它相关研究的佐证106-110
• 7.1 小鼠急毒试验评价106-107
• 7.2 本实验室其它相关研究进展107-110
• 实验结论110-111
• 参考文献111-113
• 综述一 质子泵抑制剂研究现状113-122
• 参考文献120-122
• 综述二 消化性溃疡动物模型研究的方法及进展122-128
• 参考文献126-128
• 致谢128

【参考文献】

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本文编号：338428