组蛋白去乙酰化酶抑制剂中锌离子结合基团的研究进展

发布时间：2021-10-07 16:29

　　锌离子结合基团（ZBG）在靶向组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性位点上发挥着至关重要的作用。传统的异羟肟酸和苯甲酰胺基团,由于其对锌离子的高亲和力,已经成为HDAC抑制剂结构设计中最常用的ZBG。然而,传统的ZBG经常带来较差的药代动力学性质、较低的选择性和潜在的毒性等缺点。为了进一步改善HDAC抑制剂的抑制活性和选择性,并克服其药代动力学的限制,多种新型的ZBG已经被报道。本文基于已报道的HDAC抑制剂,总结了HDAC抑制剂中不同类型的ZBG结构、抑制活性、临床研究状态和选择性,并对具有不同类型ZBG结构的HDAC抑制剂进行了进一步的讨论。 

【文章来源】：中国新药杂志. 2020,29(10)北大核心CSCD

【文章页数】：9 页

【部分图文】：

HDAC抑制剂的药效团模型

异羟肟酸是应用最广泛的ZBG,很多已上市或处于临床试验中的HDAC抑制剂都是以异羟肟酸作为ZBG，如天然小分子HDAC抑制剂trichostatin A(TSA,1)[15]、第一个上市的HDAC抑制剂SAHA(2)[16]、贝利司他(belinostat,PDX101,3)[17]、帕比司他(panobinostat,LBH589,4)[18]和quisinostat(JNJ-26481585,5)[19]等，见表1。以SA-HA为例，药物-受体作用模型研究表明，异羟肟酸的羰基和羟基作为ZBG分别可以与HDAC结合口袋中的锌离子螯合，这一作用方式的强弱是决定HDAC抑制剂抑制活性的关键，中间6个碳原子组成的疏水柔性链一方面与HDAC疏水性通道作用，另一方面使得相连的ZBG能够进入到HDAC结合口袋底部与锌离子作用(见图2)。由于异羟肟酸具有与锌离子结合能力强、体外稳定性好和易于合成等优点，所以在大多数HDAC抑制剂的设计中，异羟肟酸是首选的ZBG。然而，异羟肟酸具有非常明显的缺点，即它对锌和其他离子同样具有较高的结合力，容易发生脱靶效应，导致不良反应的发生。尽管研究人员设计了大量的基团去模拟异羟肟酸的结构，但很少表现出相当或更强的结合力[20]。目前，为了减少异羟肟酸可能带来的脱靶效应和相关不良反应，通常对linker区和Cap区进行结构修饰来提高这一类HDAC抑制剂的选择性。

巯基在药物设计中常用于与金属离子结合，最经典的例子就是血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利。美国FDA于2009年批准的第一种天然HDAC抑制剂罗米地辛(romidepsin,FK228)被认为是一种前药[29]，它可以通过与谷胱甘肽结合从而代谢成为其活性形式，暴露出硫醇基团与锌离子螯合(图3)。罗米地辛可以显著抑制HDAC1,2和4，而是对HDAC6的抑制活性较弱，目前已经报道了许多巯基类HDAC抑制剂[30]，但还没有进入临床研究的候选化合物。然而，尽管巯基具有较强的锌离子结合能力，对HDAC的抑制活性较强，但不可忽略的是，巯基的引入依然不能避免此类抑制剂带来的不良反应的风险，因为巯基还可能与体内其他金属依赖性蛋白结合，从而引起不良反应。在目前的研究中，主要通过对巯基类HDAC抑制剂的linker区和Cap区进行结构修饰来调节其选择性。2 具有新型ZBG的HDAC抑制剂

【参考文献】：
期刊论文
[1]HDAC多靶点抑制剂在癌症治疗中的研究进展[J]. 朱玉垚,黄坤,王瑜,马俊杰.  聊城大学学报(自然科学版). 2019(05)



本文编号：3422389