靶向ERK1/2激酶抑制剂筛选模型构建及活性化合物发现

发布时间：2021-10-07 22:11

　　MAPK信号通路感受细胞外信号刺激,依次经由RAS-RAF-MEK-ERK传递至胞内,调控肿瘤细胞分化增殖、迁移、抗凋亡、细胞运动能力改变等重要生物学事件。人类恶性肿瘤中,MAPK信号通路发生突变的概率较高,在某些肿瘤中达到80%以上,靶向MAPK信号通路已经成为重要的肿瘤治疗策略。在MAPK信号通路突变中,RAS突变最为常见,也是当前最受关注的抗肿瘤靶点,但由于其小G蛋白分子特性,有效靶向RAS仍然存在巨大挑战。目前已上市的靶向MAPK信号通路抑制剂有BRAF、MEK抑制剂等,但是广泛频发的获得性耐药成为重要的治疗瓶颈,提示靶向MAPK信号通路的治疗策略仍存在巨大挑战。ERK激酶是MAPK信号通路重要的下游靶点,作为MEK激酶的唯一下游,承接下游300余个底物分子的调控,是MAPK通路核心的信号承接分子。靶向ERK1/2能有效阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路,同时被证实能够有效逆转由上游BRAF、MEK突变而导致的耐药。因此,靶向ERK显示出优于MAPK通路上游靶点的不可比拟的优势,正在引起广泛关注。与此同时,因靶向ERK1/2存在的挑战,目前尚无ERK1/2抑制剂批准上市... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市

【文章页数】：64 页

【学位级别】：硕士

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致谢
摘要
abstract
引言
第1章 ERK1/2 抑制剂筛选模型构建
    1.1 基于FRET原理的ERK1/2 抑制剂分子水平筛选模型
    1.2 ERK依赖细胞选模型的筛选和确证
    1.3 Western Blot法验证所选敏感细胞株
    1.4 人结直肠癌细胞HT29裸小鼠移植瘤模型的建立
    1.5 MAPK信号通路抑制剂耐药株的构建
    1.6 小结与讨论
第2章 活性化合物发现
    2.1 活性化合物筛选
    2.2 先导化合物22的发现及评价
第3章 结论与展望
    3.1 结论
    3.2 下一步工作展望
参考文献
附录一 图目录
附录二 表目录
作者简历



本文编号：3422868