靶向流感神经氨酸酶430-腔的奥司他韦衍生物的设计、合成与活性评价

发布时间：2021-10-15 06:41

　　流行性感冒是由流感病毒引起的一种急性上呼吸道传染病,具有高致病率和高致死率的特点,严重威胁人类的健康和生命。全球每年因季节性流感造成的严重病例高达300-500万,死亡人数达25-50万人。因此,对流感的预防与治疗已成为世界公共卫生领域非常紧迫的任务。鉴于神经氨酸酶（NA）在流感病毒生命周期中的关键作用,已成为目前抗流感病毒药物设计的重要靶点。迄今为止,已经有四种神经氨酸酶抑制剂（NAI）上市,分别是扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦和拉尼娜米韦。但是耐药性毒株的广泛出现和给药不便等问题使目前的抗流感形势依旧严峻,因此开发新型、高效、抗耐药的NA抑制剂仍具有重要意义。最新研究发现:邻近NA活性口袋的Arg430-Thr439等氨基酸形成的430-环具有较高的柔韧性,以致于形成了一个体积很大的空腔,被命名为430-腔,它直接与活性中心相连,可以作为附加的NAI的结合区域。同时,通过对NAI/NA的三维晶体复合物的分析,我们还发现奥司他韦的C-1位羧基正朝向NA的430-腔,可作为靶向于430-腔的修饰位点。本论文基于以上发现,运用基于靶标结构的“多位点结合”的药物设计策略,以奥司他韦为先导化合... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：191 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１－２．流感病毒的生命周期及作用于各靶点的药物［１８］??

二、ＮＡ的催化机理和生物学功能??ＮＡ的作用是裂解宿主细胞表面唾液酸受体与病毒颗粒血凝素之间的糖苷键，??在病毒复制过程不可或缺。ＮＡ催化水解唾液酸的过程见图１－４：唾液酸底物进入??到神经氨酸酶的活性中心后，使底物转换为船式构型。糖苷键变为直立键，然后??裂解得到唾液酸阳离子，并形成能够稳定存在的阳离子中间体（氧鑰中间体），??此时分子的状态与靶点的结合力最强，随后与水分子发生水解作用得到唾液酸，??使子代颗粒从宿主细胞的表面脱离［３５］。神经氨酸酶抑制剂的抑制机制则是作为??１４??

ＮＡ生物学功能主要表现在：①促进子代病毒颗粒从宿主细胞中释放；②阻??释放后子代病毒颗粒的聚集；③阻止病毒灭活，促进病毒在呼吸道中的传播和??入呼吸道上皮细胞（图１－５）?１３５，３６］。??Ｂｉｎｄｉｎｇ?ｖｉａ?＾??Ｓｌ．ｌｋ．ｃｉｄ，?ｉｊ＾Ｔｚ??（?？■ｆＬ－Ｎ？ｕｒａｍｉｎ？ｄａｓ？?Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ??Ｘ?＾?ｍ－??Ｎ．?／ｉ．?Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ?ａｃｔｉｏｎ：??ｉＡ—．??＿Ｖ＾Ｃ?ｈｙｄｒｏｉｙｔＪｓ??．?Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ?ｏｆ?ｎｃｕｒａｍｌｎｋｔｅＭ：??ＭｕＫｌｐ．ｋＭ．ｏｎ??Ｒ？二??图１－５．?ＮＡ的生物学功能示意图［３７］??


本文编号：3437604