新型M5胆碱受体选择性拮抗剂的发现及药理活性研究

发布时间：2021-10-16 16:40

　　目的:选择性拮抗M5胆碱受体可成为治疗药物成瘾的新途径,本文旨在利用虚拟筛选、结构优化、分子与细胞水平的药理活性评价,以期获得新型M5胆碱受体选择性拮抗剂。方法:通过虚拟筛选获得具有新型骨架的候选化合物,以该结构为基础进行结构优化;利用放射配基实验对系列化合物进行活性测定;进一步评价其亲和力对各胆碱受体亚型的选择性,并利用细胞内钙离子释放实验评价其拮抗活性。结果:通过虚拟筛选得到具有新型骨架的M5胆碱受体拮抗剂WXY-1-1,对其进行三轮结构优化共合成20个化合物;放射配基实验表明,其中化合物WXY-3-5对M5胆碱受体亚型具有亚微摩尔级亲和力（Ki=0.7μM）且具有亚型选择性（高出其他4个亚型9-35倍）;钙流实验表明,化合物WXY-3-5对M5胆碱受体亚型具有拮抗活性(IC₅₀=6.1μM)。结论:通过虚拟筛选、结构优化以及药理活性评价,获得具有新骨架的M5胆碱受体选择性拮抗剂,为后续药物开发提供了新的先导结构。 

【文章来源】：现代生物医学进展. 2020,20(12)

【文章页数】：8 页

【部分图文】：

新型M5胆碱受体拮抗剂WXY-1-1(A)以及WXY-3-5(B)的结构

长期以来，M胆碱受体一直是人们寻求中枢神经系统疾病有效治疗途径的重要靶点，开发针对不同亚型的选择性激动剂或者拮抗剂备受关注。M5胆碱受体亚型在中枢神经中表达量相对较少，其表达量不足M胆碱受体表达总量的2%，因此一直未得到研究者们的广泛关注[11-13]。近期通过对M5-/-小鼠研究发现，缺失M5胆碱受体的小鼠对可卡因位置偏爱性降低，自我管理能力增强，证实M5胆碱受体可调节多巴胺能神经递质的传递，并在成瘾/奖励机制中发挥重要作用[14-18]；使用针对M5胆碱受体的反义寡核苷酸或者将东莨菪碱注入VTA区域的进一步研究表明，选择性抑制M5胆碱受体活性可能为药物成瘾提供新的治疗方法[19-22]。随着研究的不断深入，越来越多证据显示M5胆碱受体亚型可作为治疗药物成瘾的新靶标。图3 M1-M5胆碱受体亚型饱和结合曲线

M1-M5胆碱受体亚型饱和结合曲线

【参考文献】：
期刊论文
[1]M1胆碱受体选择性别构激动剂的虚拟筛选和体外活性研究[J]. 熊彩虹,陆绍永,赵娜,徐见容,赵兰雪,邱瑜.  现代生物医学进展. 2018(09)



本文编号：3440152