新型萘醌类Wnt/β-catenin/TCF信号途径小分子抑制剂的设计合成与构效关系研究

发布时间：2021-10-17 12:26

　　目前癌症放化疗应用的局限性,使得新的分子靶向治疗迫在眉睫。Wnt/β-cateinin/TCF信号途径与肿瘤发生、发展具有密切关系,约90%的结肠癌发生与该途径过度激活有关。随着β-cateinin/TCF复合物晶体结构的解析,针对该信号途径的靶向性小分子抑制剂的研发逐渐成为近年来研究的热点。本论文根据β-cateinin/TCF复合物晶体结构和已报道β-cateinin/TCF的小分子抑制剂的结构,结合计算机辅助手段,设计并合成一系列具有磺酰胺基侧链的新型萘醌衍生物,通过不同取代基的磺酰氯与氨基进行亲核取代反应,得到不同的磺酰胺基侧链,再与萘醌母核进行偶联,得到了 39个萘醌类衍生物,其中27个化合物为新化合物。所有关键中间体和目标化合物的结构,经过核磁共振氢谱、碳谱和质谱等方法进行了确证。所合成的化合物进行了β-cateinin过表达的人结肠癌细胞SW480和HCT116的抑制活性测试评价,发现化合物1c、1e、1f、1g、1j、1k、1p、4b、4f具有良好的抑制活性（IC50<1μM）,其中化合物1f、1p和4f的抑制活性最好。构效关系分析发现:侧链末端区域取代基变化对活... 

【文章来源】：天津科技大学天津市

【文章页数】：131 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图２－ｌＣｏＭＦＡ计算结果和新型萘醌衍生物的结构修饰??

Ｆｉｇ．?３－１?ＣｏＭＦＡ?ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ?ｒｅｓｕｌｔｓ?ａｎｄ?ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ?ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅ?ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ??为了进一？步评价所合成的化合物针对Ｗｎｔ／ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ通路的选择性，初步选择了具??有代表性的高活性产物ｌｆ，测试了其对ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ蛋白表达量的影响。如上图３－１所示，??以槲皮素（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）为阳性对照，化合物Ｉｆ在２－４?ｐＭ浓度时，对ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ表达量??有剂量依赖性的抑制。该实验结果初步证明化合物Ｉｆ对Ｗｎｔ／ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路具有??选择性影响，更深入的针对该通路的研究本实验室正在进行中。??５４??

附图１化合物５ａ?＾－ＮＭＲ谱图??Ｆｉｇ．Ｓｌ?，Ｈ－ＮＭＲ?ｏｆ?ｃｏｍｐｏｕｎｄ?５ａ??Ｓ?Ｓ?？－ａ：?－－？－？■?．？ｒ?ｒ－?＊?ｊ？?？？?＞＊?－ｐ??二＊?？?ｔ?－ｒ?ｎ?Ａ?－？?—?：＞?ｅ?ｆ＇?Ｔ?＜ｔ?－ｒ??Ｉ?＼ｉ／?ＩＩＩ?＼ｌ?Ｉ??ＢＲ＾＾ＥＶｌ??〇?ｇ’，．－ｆ．＇ＳＭＭ?．１，ｊｄ＊＊＊，??人Ｆ?．Ｊ，??Ｈ?Ｉ??？？ｎ?ｔｌＣＪｉ＂?＇．?Ｊｌｄ？？?Ｍｂ＇??Ｓｗ??ｒｔ？＞?３２．冰？４？＊＊＾?？??ｒｖｗｉ?？?ｂ＞ｆｉ；＾?？??ＭＭｌｔ?ｃ?；？？＇？＊？?４??＾?＊？？．＜ｒｔ；４＜ｖ?ＭＲ??ｆ：?：?：ｒ??Ｉ?Ｉ，?｜??：？？＇?．．．．?ｉ－?ｉ?ｉ－＇?１?？？－?１．?？！？：？＋?１?■＇■?ｒ〇ｉ?ｃ：－?Ｃ?Ｃ．?？?６０?＇．?！ａ?５５?？－私．ｐｓｔ??

【参考文献】：
期刊论文
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博士论文
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本文编号：3441766