聚合物GEM/PTXL双药纳米结构脂质载体的构建及其抗非小细胞肺癌的活性评价

发布时间：2021-10-20 16:28

　　纳米结构脂质载体（NLCs）是一种新型抗肿瘤纳米载药体系,具有生物相容性好、载药量高、稳定性良好且易于药物释放等特点,引起了专家学者的广泛关注。紫杉醇（PTXL）是有丝分裂时期纺锤体的抑制剂,能够干扰微管解聚;吉西他滨（GEM）在细胞周期的GO/G1期、S期干扰DNA合成。二者对于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）显示出了互相独立的治疗机制和互不重叠的毒性作用,因此GEM联合PTXL是极为有效的抗癌药物组合。本文设计合成了两种GEM/PTXL双药纳米结构脂质载体,并对其体、内外抗肿瘤活性进行研究。一、精密比例控制的GEM/PTXL双药靶向纳米结构脂质载体目前,组合给药的主要困难是无法准确控制精度,合理控制精度可以使联合作用的效果最优化。本文旨在精确控制亲水性GEM和疏水性PTXIL的比例,首先将两种药物通过可水解的酯键共价预共轭,形成药物共轭物poly（6-O-methacryloyl-D-galactopyranose）-GEM/PTXL（PMAGP-GEM/PTXL）,之后采用纳米载体进行包载。同时,在NAG-NLCs的制备过程中加入葡萄糖受体的靶向性配体—N-乙酰-D-氨基葡萄糖（N... 

【文章来源】：滨州医学院山东省

【文章页数】：86 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１－２聚合物－双药轭合物ＰＭＡＧＰ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬ的合成路线图??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２?Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?ｒｏｕｔｅｓ?ｏｆ?ＰＭＡＧＰ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬ?ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．??

和５?ｍｇ?ＨＴＣ溶于干燥ＤＭＦ中搅拌２４?ｈ。蒸馏水透析、冻干后得到黄色粉末。??１．４结果与讨论??本实验中，我们采用四步合成了?ＰＭＡＧＰ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬ轭合物（图１－２）。为??了向药物载体中引入两种比率精确的药物，丁二酸酐被用作药物与聚合物之间可??水解的连接剂。核磁共振氢谱图（图１－３）和渗透凝胶色谱图（图１４）确证了双??药轭合物及其中间产物的成功合成。??２’－ｓｕｃｃｉｎｙｌ－ＰＴＸＬ的合成过程中，经ＴＬＣ检测，反应３?ｈ后未发现游离ＰＴＸＬ。??在温和的条件下，ＰＴＸＬ中羟基的酯化反应发生在２’－ＯＨ而不是７’－ＯＨ［２９］，所以??２’－ＯＨ会优先发生琥珀酰化反应，２．４－２．７５?ｐｐｍ的多重峰归属于丁二酸酐与ＰＴＸＬ??结合处－ＣＯ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯ－中质子的吸收峰（图１－３Ｂ）。??２’－ｓｕｃｃｉｎｙｌ－ＧＥＭ的合成过程中，选用ＧＥＭ．ＨＣ１形式的ＧＥＭ，由于盐酸盐可??以避免氨基的部分衍生化。此外，温和的反应条件可以避免形成双功能团衍生物??（一个ＧＥＭ分子与两个酸酐发生反应）［３Ｑ］。如图１－３Ｂ所示，２．５５－２．７?ｐｐｍ的多??重峰归属于－ＣＯ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯ－的质子峰

１－５ＮＬＣＳ的表征及稳定性研宂。ＰＭＡＧＰ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬＮＡＧ－ＮＬＣｓ?（Ａ）和空白ＰＭＮＡＧ－ＮＬＣｓ?（Ｂ）白勺粒径分布（Ａ、Ｂ）以及其ＴＥＭ图（Ｃ、Ｄ）??Ｆｉｇｕｒｅ?１－５?Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｓｔａｂｉｌｉｔｙ?ｓｔｕｄｙ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＮＬＣｓ．?Ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ?ｒａｄｉｉ?ｏｆ??ＡＧＰ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬ?ＮＡＧ－ＮＬＣｓ?（Ａ）?ａｎｄ?ｂｌａｎｋ?ＰＭＡＧＰ?ＮＡＧ－ＮＬＣｓ?（Ｂ）?ｅｓｔｉｍａｔｅｄ?ｂｙ?ＤＭ?ｉｍａｇｅｓ?ｏｆ?ＰＭＡＧＰ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬ?ＮＡＧ－ＮＬＣｓ?（Ｃ）?ａｎｄ?ｂｌａｎｋ?ＰＭＡＧＰ?ＮＡＧ－ＮＬＣｓ?（表１－５?ＮＬＣｓ的表征??Ｔａｂｌｅ?１－５?Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｓ?ｏｆ?ＮＬＣｓ．??Ｚｅｔａ?Ｄｒｕｇ?ｌｏａｄｉｎｇ?ｅｆｆｉｃｉＥｎｔｒｙ?Ｓｉｚｅ?（ｎｍ）ａ?ＰＤＩｂ?ｐｏｔｅｎｔｉａｌ０?ｏｆ?ＰＭＡＧＰ－ＧＥＭ／Ｐ（ｍＶ）?Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ?（％Ｐ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬ?＾?＾??１２０．３?士?１．３?０．２３３士０．０４?－２７．８士?３．４?９１．５６??－ＮＬＣｓ?（３：１）??ｎｋ?ＰＭＡＧＰ??１１７．５?土４．０?０．２２７士０．０８?－２７．１?土?１．９??ＡＧ－ＮＬＣｓ


本文编号：3447235