氟代喜树碱衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性评价

发布时间：2021-10-29 07:52

　　喜树碱是来源于天然产物具有优异抗肿瘤活性的小分子化合物。喜树碱及其衍生物作为TopoⅠ特异性抑制剂,是抗肿瘤药物研发关注的热点。由于喜树碱水溶性差以及生理条件下的毒性因此不能直接应用于临床,经过结构改造得到的衍生物伊立替康、拓扑替康、贝洛替康已成功用于对结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌等的治疗,也有十多个处于临床研究阶段的药物。氟原子因其特殊的性质受到重视,本课题组前期通过E环脱氧氟代反应在喜树碱21位成功引入氟原子,得到以化合物11（见第一章）为代表的一类高活性氟代喜树碱衍生物,其稳定性得到增强,毒性减小。然而,其水溶性问题未得到解决。氨基甲酸酯片段在药物研发中有广泛应用,目前已有喜树碱10位氨基甲酸酯类衍生物的研究报道,但氟喜树碱类20位相关研究未见进展。本课题为解决化合物11的溶解性问题在20位设计合成出11个氨基甲酸酯类衍生物,对所合成化合物进行了HCT116和T24体外抗增殖活性以及TopoⅠ抑制活性测试,发现尤其是化合物a7值得进一步研究,稳定性研究显示a7稳定性高!通过Mannich反应在喜树碱进行结构修饰,已成功开发出水溶性喜树碱类衍生物拓扑替康,目前用于实体瘤的治疗。因此,... 

【文章来源】：宁夏医科大学宁夏回族自治区

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【部分图文】：

细胞毒类和天然来源抗肿瘤代表药物喜树碱来源于我国特有的珙桐科植物喜树，因其来源问题以及良好的抗肿瘤

宁夏医科大学硕士学位论文20位氨基甲酸酯类氟代喜树碱衍生物的设计、合成及生物活性评价4第一章20位氨基甲酸酯类氟代喜树碱衍生物的设计、合成及生物活性评价一、设计思想喜树碱1（图1.1）是来源于我国特有珙桐科植物喜树（Camptothecaacuminata）的一种具有广谱抗肿瘤活性的喹啉类生物碱[7]。其结构由五个共轭环组成，分子结构呈平面状，刚性很强。喜树碱不溶于水、甲醇等，微溶于二氯甲烷，溶于DMSO。喜树碱E环在生理条件下极易开环，开环物与人体血红白蛋白牢固结合，导致严重的膀胱炎、肾毒性和骨髓抑制等不良反应。这一缺陷使喜树碱的研究陷入低潮，直到上世纪80年代末期研究阐明喜树碱是拓扑异构酶Ⅰ（Topoisomerase，TopoⅠ）的特异性抑制剂，再次激起了喜树碱研究的热潮。喜树碱结构改造的重点在于保留喜树碱活性的基础上增加水溶性以及提高E环稳定性、进而降低毒性。经过几十年的研究，已经有三个水溶性喜树碱类药物伊立替康2（Irinotecan，IRT）、拓扑替康3（Topotecan，TPT）和贝洛替康4（Belotecan，BLT）应用于临床（图1.1）。另有十几个处于临床研究阶段的药物（见第三章喜树碱衍生物小节）[4,5]。图1.1喜树碱及临床用喜树碱衍生物结构

宁夏医科大学硕士学位论文20位氨基甲酸酯类氟代喜树碱衍生物的设计、合成及生物活性评价6图1.2含氟喜树碱衍生物前药是药物设计的重要策略之一，应用前药原理，可以改善母药的不良特征如溶解性不好、有令患者难以接受的气味或味道、稳定性差、易引起刺激性或者疼痛等[18]。前药策略在喜树碱的研究中也得到广泛应用，如伊立替康（IRT）就是通过前药设计得到的喜树碱类抗肿瘤药物，在体内代谢成活性物SN-38而发挥作用[19]。还有多个喜树碱20位前药进入临床研究，如Exatecan(DX8951f)的水溶性前药DE-310[20]、MAG-CPT[21]、脂溶性前药CZ-48等[22]。氨基甲酸酯是药物中常见的一类结构，如氨基甲酸乙酯（阿普拿）是最早应用的镇静剂之一，用于阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂卡巴斯汀，还有用于重症肌无力和术后腹气涨及尿潴留的溴新斯的明等[23,24]。氨基甲酸酯在抗肿瘤药物中也有广泛的应用。罗氏公司研制的卡培他滨(Capecitabine)，商品名称为希罗达，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成，含有氨基甲酸酯结构（图1.3）。在体内经三步激活转变成5-FU而发挥抗肿瘤作用，临床用于乳腺癌、结直肠癌的治疗和其他实体瘤的治疗。其中氨基甲酸酯片段就是在肝脏羧酸酯酶作用下代谢出5-脱氧-5-氟胞苷[25-27]。

【参考文献】：
期刊论文
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博士论文
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硕士论文
[1]喜树碱类抗肿瘤药物的设计、合成与构效关系研究[D]. 陈海乐.兰州大学 2017
[2]2-乙烯基喹啉类化合物的合成新方法研究[D]. 肖纪超.北京协和医学院 2016
[3]高喜树碱类化合物三维定量构效关系及其与拓扑异构酶Ⅰ分子对接研究[D]. 禹菡冰.华南理工大学 2012
[4]喜树内生真菌产喜树碱及生物活性的研究[D]. 陆荣.安徽农业大学 2008
[5]10位取代高喜树碱类拓扑异构酶抑制剂的设计、全合成与抗肿瘤活性研究[D]. 游亮.第二军医大学 2008
[6]喜树叶中CPT和HCPT含量的动态变化及CPT分离与纯化[D]. 李连强.西南大学 2007



本文编号：3464268