新型三氮唑类EP4受体拮抗剂的设计合成及其在骨关节炎中的应用

发布时间：2021-10-30 05:47

　　骨关节炎是一种由多种细胞因子和炎症介质参与,以关节软骨受损为主要表现的疾病。目前临床上以非甾体抗炎药（NSAIDs）为代表的药物大都只能缓解疼痛,并不能修复软骨,无法彻底治愈骨关节炎。PGE₂作为一种促炎因子可以通过诱导MMP-13酶使软骨基质降解,从而诱发骨关节炎。由于PGE₂下游的EP4受体参与了由PGE₂介导的诱发骨关节炎的调节过程,在骨关节炎的发生和发展中起着十分重要的作用,因而EP4受体成为一个治疗骨关节炎的重要靶点。EP4受体拮抗剂的开发也受到广泛关注,且为骨关节炎的治疗提供新思路。通过前期大量的文献调研,我们对现有EP4拮抗剂的研究进展做了全面总结:第一代EP4拮抗剂为酰胺磺酰胺、脲类结构的化合物,该类结构大部分存在着理化性质不佳的缺陷,而含有酰胺甲基苯甲酸结构的第二代EP4拮抗剂具有较好的稳定性,成药性更好。本课题以第二代EP4拮抗剂的酰胺甲基苯甲酸为基本骨架结构,引入三氮唑这一药效团,设计并合成了1,4和1,5两种不同位置取代的三氮唑类化合物。经过前期的构型鉴定和活性筛选,确定了1,5取代结构的苗头化合... 

【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

1CPCR细胞信号传导过程

图 1.1.2 前列腺素类物质的生物合成过程131.3 前列腺素 E2受体亚型及其分布前列腺素类物质是含有 20 个碳的不饱和脂肪酸的环氧产物，包括前列腺素和血栓烷素。不同类型的前列腺素类物质都是通过激活其上特定的受体，通过细胞信号传导，进而发挥各自的生物学功能。其中，PGD2的受体是 DP，PGF2的受体是 FP，而 PGl2的受体是 IP。PGE2存在于大多数哺乳动物体内，并且广泛的分布在机体内，并发挥着重要的生物学作用。前列腺素 E2（PGE2）的受体是EP 受体，共有 EP1、EP2、EP3 和 EP4 四种亚型。这四种亚型的 EP 受体都属于拥有 7 个跨膜区域的 G 蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs），四种受体的组织定位和表达调控的方式各不相同，并且通过介导不同的信号传导

度升高22，进而激活蛋白激酶 C（ProteinKinaseC，PKC）录，完成信号转导过程。目前，已经发现 EP3 受体亚型的多的剪接变体变体可以偶联不同的 G 蛋白亚基，如 G13，Gi通过对环腺苷酸（Cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）控，活化 NFκB，MAPK 介导的信号通路及 Rho G 蛋白下体介导的促炎和促肿瘤效应主要通过 EP2 和 EP4 受体亚型功能。当 PGE2结合到细胞上的 EP2 或者 EP4 受体亚型时，基会激活腺苷酸环化酶，通过调节酶活使人体细胞内 cAMP 程酶 A（ProteinKinaseA，PKA）/CREB 信号通路24，上调其管 EP2 和 EP4 受体亚型均通过偶联 Gs蛋白介导下游信号，列仅有 31%的同源性25，存在一定的结构差异，因此它们发具有相似之处，但也存在着诸多不同。


本文编号：3466174