抗菌肽抗菌机制及研究热点
发布时间：2021-11-03 03:02
背景:抗菌肽作为一种可从自然来源提取并用于对抗抗生素耐药细菌的潜在候选物,引起了科学家们的广泛关注,熟悉抗菌肽的抗菌机制有利于将抗菌肽的临床应用。目的:综述近年来对抗菌肽抗菌机制的研究进展。方法:由第一作者应用计算机检索PubMed、Springerlink、Web of Science、ScienceDirect等数据库2013年1月至2019年3月发表的文献,选择与抗菌肽抗菌机制及其研究进展相关的文献。结果与结论:抗菌肽是一类特殊的分子,为具有广谱抗菌性的宿主防御多肽,在一些生物体中其被认为是先天免疫系统的重要组成部分。抗菌肽的抗菌机制从作用模式上可以分为直接致死和免疫调节2类主要的模式,直接致死作用机制可进一步分为膜靶向和非膜靶向。与此同时基于抗菌肽的广泛应用,预计在葡萄球菌、口腔细菌（包括链球菌）和肠道细菌（包括沙门氏菌）等微生物环境中已发展出许多抵抗策略,主要分为被动抵抗和诱导或适应性抵抗机制。在未来的研究和应用中,阳离子肽是解决多重耐药性日益增多的一个有效选择,除了应设计新的方法来对抗细菌对抗菌肽的耐药性外,也应该预防由常规抗生素产生的耐药性。
【文章来源】：中国组织工程研究. 2020,24(10)北大核心
【文章页数】：7 页
【部分图文】：
文献检索流程
在初始的静电和疏水相互作用后，抗菌肽在表面聚集，达到一定浓度后在细菌膜上自组装[41-42]。在这一阶段，各种模型被用来描述抗菌肽的作用，示意图见图2。模型可分为2大类：跨膜孔模型和非孔模型。跨膜孔模型可进一步细分为桶形稳定孔和环形孔模型[43]。在桶形模型中抗菌肽最初平行于膜，但最终垂直插入脂质双层。这促进了侧肽-肽相互作用，方式类似于膜蛋白离子通道。肽双亲结构(α和/或β折叠)在这种成孔机制中是必不可少的，因为疏水区与膜脂相互作用，亲水残基形成通道管腔[44]。此外在环形孔模型中，肽也垂直插入脂质双层，但不存在特定的肽-肽相互作用。相反，这些肽诱导脂质双层的局部弯曲，部分由肽形成，部分由磷脂头部形成。动态和短暂的脂肽超分子被称为“环形孔”。与桶壁孔相比，该模型的显著特征是双层的净排列：在桶壁孔中，保持脂质的疏水和亲水排列，而在环形孔中，破坏双层的疏水和亲水排列。由于孔在解体后是短暂的，一些肽转移到进入细胞质内小叶，并可能靶向细胞内成分。环形孔的其他特征包括离子选择性和离散尺寸[45]。
不同的细胞，包括上皮细胞、组织吞噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、角蛋白细胞和心肌细胞，在身体的不同部位，如淋巴系统、胃肠道、生殖泌尿道和免疫系统产生抗菌肽。一般来说，随着对抗菌肽表达的研究进展，抗菌肽的产生可能是组成性的(更频繁)，也可能是由炎症或损伤引起的[59-60]。一些免疫系统细胞如巨噬细胞和中性粒细胞，组成性地产生抗菌肽，而另一些免疫系统细胞如上皮细胞，由于黏膜表面的诱导而产生抗菌肽。例如，α-防御素和皮屑素(参与皮肤防御的抗菌肽的前体)通常是组成性产生的，而大多数β-防御素是诱导性的[59]。防御素是宿主防御肽，分为3类：α-防御素、β-防御素和θ-防御素。这些肽有助于宿主细胞-受体相互作用；作为免疫系统细胞的化学引诱剂；有助于中性粒细胞的募集、免疫活性T细胞的活化、细胞黏附和经典补体途径的激活[61]。LL-37也是一种典型的宿主防御抗菌肽，由不同类型的细胞产生，作为中性粒细胞和肥大细胞的化学引诱剂，从而防止中性粒细胞和角蛋白细胞凋亡。这种肽刺激趋化因子的产生和血管生成、单核细胞分化和血管内皮细胞增殖，并具有抗炎和抗内毒素作用。巨噬细胞是哺乳动物先天免疫系统中大量存在的另一类细胞，它们产生溶酶体并保护宿主免受感染细菌的侵害[62]。在真核生物中，抗菌肽直接保护宿主免受广泛的感染因子，包括革兰阴性细菌、病毒、真菌甚至原生动物，并且是宿主先天防御系统的重要组成部分。虽然某些抗菌肽通过直接影响病原体而参与先天免疫功能，但某些抗菌肽通过改变特殊宿主基因的表达间接影响宿主防御机制，这些特殊宿主基因的产物可以连接宿主的先天免疫系统和适应性免疫系统，或在感染期间干预宿主的炎症反应。例如，抗菌肽(如CAP18、CAP35)和乳铁蛋白衍生物可通过阻断巨噬细胞释放的脂多糖诱导的细胞因子来降低炎症反应[63]。此外，抗菌肽可能作为趋化因子发挥作用，触发细胞凋亡或激活自身免疫反应。2.5解决抗菌肽抗性策略与传统抗生素相比，抗菌肽的优点包括光谱抗菌活性、快速杀灭活性和低水平诱导耐药性。然而，病原体使用不同的机制来抵抗抗菌肽；近年来发现了许多有关细菌针对抗菌肽抗性机制的细节，有助于发现一些科学解决方案。在这方面抗菌肽分子结构的变化，比如添加、去除和/或替换一个或多个氨基酸及对其氨基或羧基末端的修饰，是需要考虑的一些解决方案。此外，一些研究者还提出了它们生化特性的变化，包括阳离子性、疏水性和两性。最后，抗菌肽与某些物质(如普通抗生素)联合应用可以通过协同作用降低耐药性[64-66]。例如，研究表明氨苄西林对达托霉素诱导的生长抑制和杀灭、表面电荷及对宿主防御阳离子抗菌肽(如LL-37和HNP-1)的敏感性都是有效的。因此，氨苄西林诱导净阳性细菌表面电荷的减少，与体外达托霉素和其他阳离子肽的杀菌效果增强相关。与这些结果类似，合成阳离子肽(CM11:WKLFKKILKVL-NH2)与青霉素、头孢他啶、诺氟沙星和环丙沙星等抗生素的体外协同作用，已被证实分别对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的多药耐药菌株有协同作用。链霉素、复方新诺明联合CM11肽对布氏杆菌耐药菌株也有协同作用。这些发现证实了抗生素和肽的结合可以增强它们的抑制作用，同时降低它们的有效剂量，特别是对耐药细菌的分离株。
本文编号：3472911
【文章来源】：中国组织工程研究. 2020,24(10)北大核心
【文章页数】：7 页
【部分图文】：
文献检索流程
在初始的静电和疏水相互作用后，抗菌肽在表面聚集，达到一定浓度后在细菌膜上自组装[41-42]。在这一阶段，各种模型被用来描述抗菌肽的作用，示意图见图2。模型可分为2大类：跨膜孔模型和非孔模型。跨膜孔模型可进一步细分为桶形稳定孔和环形孔模型[43]。在桶形模型中抗菌肽最初平行于膜，但最终垂直插入脂质双层。这促进了侧肽-肽相互作用，方式类似于膜蛋白离子通道。肽双亲结构(α和/或β折叠)在这种成孔机制中是必不可少的，因为疏水区与膜脂相互作用，亲水残基形成通道管腔[44]。此外在环形孔模型中，肽也垂直插入脂质双层，但不存在特定的肽-肽相互作用。相反，这些肽诱导脂质双层的局部弯曲，部分由肽形成，部分由磷脂头部形成。动态和短暂的脂肽超分子被称为“环形孔”。与桶壁孔相比，该模型的显著特征是双层的净排列：在桶壁孔中，保持脂质的疏水和亲水排列，而在环形孔中，破坏双层的疏水和亲水排列。由于孔在解体后是短暂的，一些肽转移到进入细胞质内小叶，并可能靶向细胞内成分。环形孔的其他特征包括离子选择性和离散尺寸[45]。
不同的细胞，包括上皮细胞、组织吞噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、角蛋白细胞和心肌细胞，在身体的不同部位，如淋巴系统、胃肠道、生殖泌尿道和免疫系统产生抗菌肽。一般来说，随着对抗菌肽表达的研究进展，抗菌肽的产生可能是组成性的(更频繁)，也可能是由炎症或损伤引起的[59-60]。一些免疫系统细胞如巨噬细胞和中性粒细胞，组成性地产生抗菌肽，而另一些免疫系统细胞如上皮细胞，由于黏膜表面的诱导而产生抗菌肽。例如，α-防御素和皮屑素(参与皮肤防御的抗菌肽的前体)通常是组成性产生的，而大多数β-防御素是诱导性的[59]。防御素是宿主防御肽，分为3类：α-防御素、β-防御素和θ-防御素。这些肽有助于宿主细胞-受体相互作用；作为免疫系统细胞的化学引诱剂；有助于中性粒细胞的募集、免疫活性T细胞的活化、细胞黏附和经典补体途径的激活[61]。LL-37也是一种典型的宿主防御抗菌肽，由不同类型的细胞产生，作为中性粒细胞和肥大细胞的化学引诱剂，从而防止中性粒细胞和角蛋白细胞凋亡。这种肽刺激趋化因子的产生和血管生成、单核细胞分化和血管内皮细胞增殖，并具有抗炎和抗内毒素作用。巨噬细胞是哺乳动物先天免疫系统中大量存在的另一类细胞，它们产生溶酶体并保护宿主免受感染细菌的侵害[62]。在真核生物中，抗菌肽直接保护宿主免受广泛的感染因子，包括革兰阴性细菌、病毒、真菌甚至原生动物，并且是宿主先天防御系统的重要组成部分。虽然某些抗菌肽通过直接影响病原体而参与先天免疫功能，但某些抗菌肽通过改变特殊宿主基因的表达间接影响宿主防御机制，这些特殊宿主基因的产物可以连接宿主的先天免疫系统和适应性免疫系统，或在感染期间干预宿主的炎症反应。例如，抗菌肽(如CAP18、CAP35)和乳铁蛋白衍生物可通过阻断巨噬细胞释放的脂多糖诱导的细胞因子来降低炎症反应[63]。此外，抗菌肽可能作为趋化因子发挥作用，触发细胞凋亡或激活自身免疫反应。2.5解决抗菌肽抗性策略与传统抗生素相比，抗菌肽的优点包括光谱抗菌活性、快速杀灭活性和低水平诱导耐药性。然而，病原体使用不同的机制来抵抗抗菌肽；近年来发现了许多有关细菌针对抗菌肽抗性机制的细节，有助于发现一些科学解决方案。在这方面抗菌肽分子结构的变化，比如添加、去除和/或替换一个或多个氨基酸及对其氨基或羧基末端的修饰，是需要考虑的一些解决方案。此外，一些研究者还提出了它们生化特性的变化，包括阳离子性、疏水性和两性。最后，抗菌肽与某些物质(如普通抗生素)联合应用可以通过协同作用降低耐药性[64-66]。例如，研究表明氨苄西林对达托霉素诱导的生长抑制和杀灭、表面电荷及对宿主防御阳离子抗菌肽(如LL-37和HNP-1)的敏感性都是有效的。因此，氨苄西林诱导净阳性细菌表面电荷的减少，与体外达托霉素和其他阳离子肽的杀菌效果增强相关。与这些结果类似，合成阳离子肽(CM11:WKLFKKILKVL-NH2)与青霉素、头孢他啶、诺氟沙星和环丙沙星等抗生素的体外协同作用，已被证实分别对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的多药耐药菌株有协同作用。链霉素、复方新诺明联合CM11肽对布氏杆菌耐药菌株也有协同作用。这些发现证实了抗生素和肽的结合可以增强它们的抑制作用，同时降低它们的有效剂量，特别是对耐药细菌的分离株。
本文编号：3472911
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