抗肿瘤核酸药物阳离子纳米载体的研究进展
发布时间：2021-11-06 04:35
<正>肿瘤的本质是一种"基因病",其发生、发展和复发与基因密切相关。随着科学技术的进步与发展,基因治疗时代悄然而至,越来越多的研究工作者选择具有抗肿瘤活性的核酸药物,将其导入靶细胞,通过调节相关基因的表达实现抗肿瘤效果[1]。核酸药物主要包括小干扰RNA （small interfering RNA,siRNA）、微小RNA（microRNA,miRNA）、
【文章来源】：中国医药生物技术. 2020,15(04)
【文章页数】：8 页
【部分图文】：
阳离子脂质C12M的化学结构
⑴p H敏感型：针对肿瘤组织（pH 6.5～7.2）和内涵体（p H 4～5）等弱酸性环境可以构建p H敏感型阳离子脂质体或脂质纳米粒，因其能够在靶部位控制释放，通常具有较好的转染效果。YSK05是一种p H敏感的阳离子脂质（图2）。研究报道，YSK05可以与其他磷脂材料混合制得p H敏感脂质体，可以将si RNA、anti-mi RNA oligonucleotide和p DNA有效递送至肝癌细胞[14-16]。YSK05分子结构中含有p H敏感基团N-甲基哌啶，其在酸性条件下荷正电（p Ka=6.6），能够固缩核酸；其在中性环境下失去正电荷，通过Apo-E介导的内吞作用进入细胞，在内涵体酸性环境下，YSK05转变为六角晶相，脂质体变为非稳定结构，与内涵体膜融合，使得核酸从内涵体释放至胞浆中[14]。与传统的阳离子脂质DOTAP、DOSPA相比，采用YSK05制备的阳离子脂质体虽然细胞摄取率较低，但却显示出较强的基因沉默效率和较低的细胞毒性[14-15]。⑵氧化还原敏感型：细胞质中存在大量谷胱甘肽（glutathione,GSH），其浓度比细胞外或者血液中高100～1000倍[17]，致使细胞内呈现还原性环境。依据这一特性，Candiani等[18]采用二硫键将两分子三嗪类阳离子脂质连接在一起形成具有氧化还原敏感特性的阳离子脂质SS14（图3），采用薄膜法将DOPC、DOPE和SS14按摩尔比为16.7:33.3:50制备阳离子脂质体，用该载体负载p EGFP-N1，转染人恶性脑胶质瘤细胞U87-MG，其转染效率比Lipofectamine 2000高2.7倍；GSH耗竭/饱满实验研究结果表明，GSH可特异性地诱导p EGFP-N1体外释放，细胞内GSH水平与转染效率成正相关。
阳离子聚合物作为核酸药物递送载体，具有安全性高、免疫原性低、结构易于修饰等优势，其种类繁多，通常分为人工合成阳离子聚合物（聚乙烯亚胺、聚酰胺-胺型树枝状聚合物、聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、阳离子型聚酯和多聚赖氨酸等）和天然来源阳离子聚合物（壳聚糖及其衍生物、环糊精等）。其中，多聚赖氨酸（PLL）固缩核酸能力与其分子量密切相关，分子量的增大有助于增加PLL对核酸的负载，但毒副作用也随之增加；此外，以PLL为骨架的递送载体进入体内后，易被网状内皮系统摄取，从而快速从体内清除，加之部分到达靶细胞的PLL在溶酶体中被降解失活，使得PLL的转染效率极低，目前，有研究人员通过结构改造提高PLL的转染效率[23-24]、赋予载体靶向性[25]。环糊精衍生物可直接作为核酸药物载体，也可作为连接臂或是修饰物用于核酸药物载体的构建[26-27]，还可通过准聚轮烷或聚轮烷的形式用于核酸药物递送[28-29]，但存在体内稳定性差、内涵体逃逸能力弱、转染效率低等不利因素，制约其广泛应用。在此我们着重介绍聚乙烯亚胺、聚酰胺-胺型树枝状聚合物、聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、阳离子型聚酯和壳聚糖及其衍生物的应用。2.1 聚乙烯亚胺
本文编号：3479173
【文章来源】：中国医药生物技术. 2020,15(04)
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【部分图文】：
阳离子脂质C12M的化学结构
⑴p H敏感型：针对肿瘤组织（pH 6.5～7.2）和内涵体（p H 4～5）等弱酸性环境可以构建p H敏感型阳离子脂质体或脂质纳米粒，因其能够在靶部位控制释放，通常具有较好的转染效果。YSK05是一种p H敏感的阳离子脂质（图2）。研究报道，YSK05可以与其他磷脂材料混合制得p H敏感脂质体，可以将si RNA、anti-mi RNA oligonucleotide和p DNA有效递送至肝癌细胞[14-16]。YSK05分子结构中含有p H敏感基团N-甲基哌啶，其在酸性条件下荷正电（p Ka=6.6），能够固缩核酸；其在中性环境下失去正电荷，通过Apo-E介导的内吞作用进入细胞，在内涵体酸性环境下，YSK05转变为六角晶相，脂质体变为非稳定结构，与内涵体膜融合，使得核酸从内涵体释放至胞浆中[14]。与传统的阳离子脂质DOTAP、DOSPA相比，采用YSK05制备的阳离子脂质体虽然细胞摄取率较低，但却显示出较强的基因沉默效率和较低的细胞毒性[14-15]。⑵氧化还原敏感型：细胞质中存在大量谷胱甘肽（glutathione,GSH），其浓度比细胞外或者血液中高100～1000倍[17]，致使细胞内呈现还原性环境。依据这一特性，Candiani等[18]采用二硫键将两分子三嗪类阳离子脂质连接在一起形成具有氧化还原敏感特性的阳离子脂质SS14（图3），采用薄膜法将DOPC、DOPE和SS14按摩尔比为16.7:33.3:50制备阳离子脂质体，用该载体负载p EGFP-N1，转染人恶性脑胶质瘤细胞U87-MG，其转染效率比Lipofectamine 2000高2.7倍；GSH耗竭/饱满实验研究结果表明，GSH可特异性地诱导p EGFP-N1体外释放，细胞内GSH水平与转染效率成正相关。
阳离子聚合物作为核酸药物递送载体，具有安全性高、免疫原性低、结构易于修饰等优势，其种类繁多，通常分为人工合成阳离子聚合物（聚乙烯亚胺、聚酰胺-胺型树枝状聚合物、聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、阳离子型聚酯和多聚赖氨酸等）和天然来源阳离子聚合物（壳聚糖及其衍生物、环糊精等）。其中，多聚赖氨酸（PLL）固缩核酸能力与其分子量密切相关，分子量的增大有助于增加PLL对核酸的负载，但毒副作用也随之增加；此外，以PLL为骨架的递送载体进入体内后，易被网状内皮系统摄取，从而快速从体内清除，加之部分到达靶细胞的PLL在溶酶体中被降解失活，使得PLL的转染效率极低，目前，有研究人员通过结构改造提高PLL的转染效率[23-24]、赋予载体靶向性[25]。环糊精衍生物可直接作为核酸药物载体，也可作为连接臂或是修饰物用于核酸药物载体的构建[26-27]，还可通过准聚轮烷或聚轮烷的形式用于核酸药物递送[28-29]，但存在体内稳定性差、内涵体逃逸能力弱、转染效率低等不利因素，制约其广泛应用。在此我们着重介绍聚乙烯亚胺、聚酰胺-胺型树枝状聚合物、聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、阳离子型聚酯和壳聚糖及其衍生物的应用。2.1 聚乙烯亚胺
本文编号：3479173
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