EPPIN/SEMG1和p62-zz/IDR1的分子模拟及靶向小分子抑制剂研究

发布时间：2021-11-13 13:58

　　蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction,简称PPI）是调控生物信号的主要实现方式,对其选择性的干预能够改变细胞的功能及命运。在药物研究中,PPI是区别于酶和受体的新靶点,也是药物研究的新热点。通过计算模拟研究PPI的结构和功能,并设计合成新型的小分子先导物具有重要意义。本文对两种不同的蛋白-蛋白相互作用进行了计算机模拟,研究了影响相互作用的关键氨基酸残基;同时,通过生物电子等排体原理设计合成了一种新型的靶向p62-zz结构域的自噬抑制剂。本文从重要的男性避孕靶点入手,通过同源建模、分子对接和分子动力学模拟等计算机模拟手段,研究了附睾蛋白酶抑制蛋白（EPPIN）与精子凝固蛋白Semenogelin1（SEMG1）之间的相互作用模式。动力学模拟结果表明,EPPIN蛋白中的二硫键对其结构的稳定发挥着重要作用。根据计算得到的结合自由能对EPPIN/SEMG1复合物模型进行评估,发现EPPIN能够通过其C-端的Tyr107、Gly112、Asn116、Gln118和Asn122等关键氨基酸残基与SEMG1的产生相互作用,而其N-端的残基Arg32对它们的结合相... 

【文章来源】：中国人民解放军陆军军医大学重庆市

【文章页数】：109 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

蛋白-蛋白相互作用界面中不同类型的区域

陆军军医大学硕士学位论文白酶抑制蛋白(bovine pancreatic trypsin Inhibitor，BPTI)结构域，这两个结构域通常比较保守，我们首先使用去除了信号肽(1~21号氨基酸)的全长EPPIN蛋白进行在线BLAST，序列比对结果显示，EPPIN蛋白的N-端和C-端分别比对到了不同的模板蛋白结构，且没有一条模板能够完全覆盖EPPIN序列。为了能够结构更为可靠的蛋白模型，我们分别对EPPIN蛋白的N端(22~71)和C端(73~133)分别进行序列比对，结果显示，EPPIN蛋白N-端与分泌性白细胞蛋白酶抑制蛋白(Secretory Leukocyte Protease inhibitor，SLP1)(PDB ID2Z7F，Chain I)的同源性最高(29.4%)；C-端与羧肽酶抑制蛋白SmCI(Carboxypeptidasinhibitor SmCI)(PDB ID: 4BD9，Chain B)的同源性最高(49.1%)，对比结果见图2-2。

图2-3. EPPIN模型，其中N-端以绿色显示，C-端以浅蓝色显示，二硫键以棍状模型显示。2.2.1.2 EPPIN蛋白模型验证。蛋白模型的质量通过ProSA网站进行在线分析，主要对蛋白质的整体能量进行分析，分析结果中的Z-score表示模型的整体质量基酸的能量则以局部质量图进行分析，一般正确构建的氨基酸会呈现为负值[44从结构层面上利用拉氏图(ramachandranplots)分析模型中所有氨基酸角度的合理该蛋白构象能否稳定存在[43]。对构建的EPPIN模型进行上述两种方法的分析，EPPIN蛋白模型总体质量相当于NMR解析水平(图2-4)，且仅有3个角度不合理残基(图2-5)，对于这些不理想的残基角度，我们将在后述的分子动力学模拟过结构优化。

【参考文献】：
期刊论文
[1]附睾蛋白酶抑制剂Eppin的研究进展[J]. 王增军,张炜.  中华男科学杂志. 2007(02)



本文编号：3493145