UGT1A多态性与伊立替康毒性/疗效关联分析

发布时间：2021-11-17 04:12

　　自上世纪90年代问世以来,CPT-11广泛应用于肠癌、胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌等实体瘤治疗。由于UGT1A在伊立替康的代谢过程中起到了至关重要的作用,UGT1A基因多态性一直是CPT-11疗效及毒副作用研究的热点。本研究入组34例消化道肿瘤患者,主要采用两种治疗方案：FOLFIRI和XELIRI。我们发现伊立替康的主要毒性指标腹泻和中性粒细胞减少的发生率明显少于欧美的报道。UGTIA1/7/9基因多态性在对中性粒细胞减少关系的分析中,我们在第1治疗周期的分组中检测到了5个有显著差异的位点。伴随着这些突变的出现,采用伊立替康治疗的肿瘤患者发生中性粒细胞减少的危险增加了6.667-9.444倍。我们还利用Haploview软件进行了初步的单体型分析,结果显示,与单个等位基因相比,单体型对表型的预测更为敏感,B1-2单体型可以较好的预测中性粒细胞的减少。我们检测到了4个新的SNPs位点。UGT1A7. UGT1A9的5’UTR区各检测到了一个新突变。UGT1A1exonl上检测到了两个新的错义突变H203L和L255Q。本项目旨在寻找中国患者中新的影响UGT1A功能的等位基因,建立针对... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院北京基因组研究所)北京市

【文章页数】：56 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

药物基因组学在新药研发中的应用4新药研发是一个连续的过程，包括祀标选择、祀标临床评估、最适群体选择和药效及药物安全性评价四个环节，药物基因组学可以整合到新药研发的每一个环节之中

生了重要的影响。以肺癌为例，如图1.2所示，2009年以前临床医生只能根据患者的ECOG评分状况、病理诊断类型、大规模询证医学的临床数据及临床用药经验确定一线治疗方案，并根据一线治疗效果确定二线治疗方案。采取紀向治疗的患者，则可治疗前检测EGFR的突变状态，确定是否使用易瑞沙等革E向药物。Proposed Treatment Algorithm^^EGFR Mutation Positive Molecular Good PS Clinical (PS) Poor PS1 I ‘ 1 IErlotinil] Nonsquamous Histologic Squamous Single-Agent ChemotherapyI 1 挪Bevactzumab Eligible Clinical Bevadzumab Ineligible line■ _ IPlatinum/Pemetrexed (or Otfier?) ± Bevacizumab Platinum^^metrexed (or Other?} Platinum/Gemcitabine (or Other?)End of First-line Chemotherapy |i \ \ iBevacizumab or Erlotinib w Pemetrexed Pemetrexed or Edotjnib Ertotinib Based on Prior TTjerapy ?+ 丄 丄 1 1 sProgression ▼ ▼ ▼ ▼ ISecond-Chemotherapy by Algorithm Based on Prior Therapy Based on Prior Therapy Based on Prior TTierapy lineK)ther = docetaxel, paclitaxel, vinorelbine.Abbreviations; EGFR = epidermal growtfi factor receptor； PS = periormance status图1.2提议的进展非小细胞肺癌的治疗流程292009年新提议的进展非小细胞肺癌的治疗流程，将临床、组织病理学和分子生物学结合在一起，在根据临床特征和组织病理学结果治疗的基础上，加入了 EGFR突变检测。随着更多的分子标志物应用于临床

在根据临床特征和组织病理学结果治疗的基础上，加入了 EGFR突变检测。随着更多的分子标志物应用于临床，肺癌的治疗模式发生了变化，如图1.3所示。在以往治疗策略基础上，通过同时检测EGFR、ALK突变情况及ERCC1、RRMK TYMS的表达情况，为单个个体选择最适合的用药，并根据询证医学的研究成果，确定最终的治疗方案，从而更大效率的发挥药物的作用，从而达到个体化治疗的效果。3


本文编号：3500172