计算机辅助药物设计对ALK磷酸激酶抑制剂的研究

发布时间：2017-05-09 09:12

  本文关键词：计算机辅助药物设计对ALK磷酸激酶抑制剂的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：随着计算机技术的高速发展,运用计算机辅助药物设计(CADD)的方法研究开发新型治疗肺癌的药物不仅可以缩短药物研发的周期,而且节省了大量的人力和财力。诺华公司生产的克唑替尼在治疗非小细胞肺癌具有显著的疗效,可以延长患者的生存期。我们参考了克唑替尼的基本结构,利用计算机辅助药物设计的方法分别对36个2-酰基氨基苯并咪唑衍生物以及49个2,4-二芳基氨基吡啶类似物的化合物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究及蛋白质分子对接(Docking)研究,主要进行了以下五个部分的研究：论文第一章,我们对蛋白质磷酸激酶进行了一个比较详细的阐述,通过各项研究表明ALK蛋白质磷酸激酶的突变对各种重大疾病起着至关重要的作用,具有研究的重大意义。论文的第二章,比较详细的介绍了计算机辅助药物设计的方法,包括三维定量构效模型(3D-QSAR)的建立以及分子对接(Docking),并总结出结论计算机辅助药物设计方法对于ALK磷酸激酶抑制剂的研究以及新型抑制剂分子的设计具有里程碑式的的作用。论文的第三章,介绍了用三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子对接(Docking)方法研究简单ALK磷酸激酶抑制剂。ALK磷酸激酶抑制剂对多种重大疾病可以起到良好的作用,ALK已经成为药物研究领域的一个新靶标。本文选用新近发表的生物活性较好的36个2-酰基氨基苯并咪唑衍生物作为研究对象,应用三维定量构效模型关系(3D-QSAR)方法和分子对接(Docking)对ALK磷酸激酶抑制剂的相互作用进行了系统性的研究。研究了化合物的结构与生物活性的关系,利用比较分子立场分析(CoMFA)方法以及比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法建立了两个模型,更好的分析模型的优良性,对于配体具有良好的可预测性。利用3D等高线图以及蛋白质的分子对接(Docking)结果显示,不同的核心配体具有不同的生物活性,可以提高生物活性根据配体结构的不同。利用设计的模型结果进行新分子化合物的设计,选择性的进行合成,筛选,提高生物活性。论文第四章,使用SYBYLX2.0软件对49个2,4-二芳基氨基吡啶类似物化合物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究及蛋白质分子对接(Docking)研究,用数据阐述模型的可靠性,对后续类似ALK磷酸激酶抑制剂的研究起到至关重要的作用。论文第五章,对于文章的中心思想进行了总结,阐明用计算机辅助药物设计的方法对于ALK磷酸激酶抑制剂的研究具有重大的意义。
【关键词】：计算机辅助药物设计 ALK磷酸激酶抑制剂 三维定量构效关系 分子对接
【学位授予单位】：上海应用技术学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91
【目录】：

• 摘要5-6
• abstract6-10
• 第1章 蛋白质激酶中的ALK磷酸激酶10-14
• 1.1 前言10-11
• 1.2 蛋白质酪氨酸激酶11-12
• 1.2.1 蛋白质酪氨酸激酶简介11
• 1.2.2 受体型蛋白质激酶11
• 1.2.3 问变性淋巴瘤激酶11-12
• 1.3 ALK融合蛋白质与癌症12-13
• 1.3.1 ALK及其融合蛋白12
• 1.3.2 间变性大细胞淋巴瘤12-13
• 1.3.3 非小细胞肺癌(NSCLC)13
• 1.3.4 ALK与其他肿瘤13
• 1.4 ALK作为肿瘤治疗的新靶点13-14
• 第2章 计算机辅助药物设计14-21
• 2.1 计算机辅助药物设计的定义14
• 2.2 定量构效关系简介14-18
• 2.2.1 2D-QSAR简介15-16
• 2.2.2 3D-QSAR的简介16-17
• 2.2.3 3D-QSAR的基本步骤17
• 2.2.4 定量构效关系模型稳定性和可靠性评估17-18
• 2.3 分子对接18-19
• 2.3.1 分子对接方法原理18-19
• 2.3.2 分子对接方法的分类19
• 2.3.3 分子对接方法的基本步骤19
• 2.4 小结19-21
• 第3章 2-酰基氨基苯并咪唑衍生物的分子研究21-36
• 3.1 研究背景21-22
• 3.2 数据的来源22-23
• 3.3 2-酰基氨基苯并咪唑衍生物的结构与IC_(50)值23-26
• 3.4 化合物的叠合及基本骨架26
• 3.5 3D-QSAR模型26-28
• 3.6 分子对接28
• 3.7 结果分析以及新分子的设计28-30
• 3.7.1 CoMFA模型以及CoMSIA模型的数据结果分析28-30
• 3.8 3D-QSAR等高线图30-33
• 3.8.1 CoMFA模型的等高线图32
• 3.8.2 CoSIA模型的等高线图32-33
• 3.8.3 3D-QSAR的结果分析33
• 3.9 分子对接结果分析33
• 3.10 新化合物的设计与活性预测33-35
• 3.11 总结35-36
• 第4章 2,4-二芳基氨基吡啶类似物的分子研究36-51
• 4.1 2,4-二芳基氨基吡啶类似物的结构与生物活性36-40
• 4.2 化合物的骨架叠合40-41
• 4.3 3D-QSAR模型的建立41-43
• 4.4 分子对接43
• 4.5 结果分析43-46
• 4.6 3D等高线图46-49
• 4.6.1 CoMFA模型的等高线图48
• 4.6.2 CoMSIA模型的等高线图48-49
• 4.7 3D-QSAR模型的预测能力49-50
• 4.8 总结50-51
• 第5章 全文总结51-52
• 参考文献52-56
• 致谢56-57
• 攻读学位期间所开展的科研项目和发表的学术论文57

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