新型酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的合成、生物活性及分子动态模拟研究
发布时间：2021-11-27 12:43
目的:蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2是新的抗肿瘤药物研究靶点。为寻找新的具有较强抗肿瘤活性的SHP2抑制剂,本课题以文献报道的SHP2抑制剂GS493,SHP836等为先导化合物,设计、合成了苯磺酸和吡嗪胺两类新的衍生物;测试了苯磺酸类衍生物对SHP2蛋白活性中心的抑制作用;在细胞水平测试了所有化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231和非小细胞肺癌NCI-H1975的增殖抑制活性;选择活性较好的化合物If、IIe进行计算机辅助的分子动力学研究,以探讨它们与SHP2作用的具体模式及对SHP2的选择性。方法:1.目标化合物的设计与合成:（1）保留GS493的苯基腙吡唑啉酮以及磺酸基团,用内脂环或酰胺代替1位苯环的硝基,3位苯环的硝基替换为氟、甲氧基等基团,设计了12个目标化合物Ia-Il。其合成方法为:对硝基苯甲酸经酰氯化,再与胺反应形成酰胺,然后再将其硝基还原,重氮化,还原,得到N-取代-4-肼基苯甲酰胺中间体;对氨基苯磺酸经过重氮化,与取代苯甲酰乙酸乙酯耦合得到4-{2-[1-乙氧基-3-（4-取代）-1...
【文章来源】：武汉科技大学湖北省
【文章页数】：105 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
前言
1 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP
2 SHP2与肿瘤的关系
3 SHP2抑制剂研究概况
3.1 SHP2抑制剂
3.2 SHP2变构酶抑制剂
第一章 目标化合物的设计、合成和表征
1 目标化合物的结构及其合成路线设计
1.1 基于SHP2活性中心抑制的苯基腙吡唑酮衍生物的结构设计
1.2 吡嗪胺类SHP2变构酶抑制剂的结构设计
1.3 目标化合物合成路线设计
2 目标化合物的合成
2.1 实验器材与试剂
2.2 实验步骤
3 目标化合物的结构表征
4 合成实验讨论
第二章 目标化合物的生物活性测试
1 材料和方法
1.1 SHP2蛋白活性测试
1.2 MTT法
1.3 化合物II_e对NCI-H1975细胞凋亡的影响
2 结果与讨论
2.1 苯基腙吡唑酮衍生物I_a-I_l体外抑制SHP2蛋白活性
2.2 目标化合物对肺癌细胞NCI-H1975 和人乳腺癌细胞MDA-MB231 增殖活性影响
2.3 化合物II_e诱导NCI-H1975细胞凋亡
3 结论
第三章 基于计算机辅助的分子动力学研究
1 材料和方法
1.1 分子对接
1.2 化合物I_f、GS493、II_e和SHP099与SHP2蛋白的分子动态模拟
1.3 分子对接和分子动态模拟分析目标化合物对PTP家族蛋白的选择性
2 结果与讨论
2.1 目标化合物与SHP2蛋白的分子对接结果
2.2 化合物I_f、GS493、II_e和 SHP099与SHP2蛋白的分子动态模拟结果
2.3 基于分子对接和分子动态模拟分析目标化合物对于PTP家族蛋白的选择性结果
3 结论
结论与展望
参考文献
综述
参考文献
致谢
附录1 攻读硕士学位期间发表的论文
附录2 部分化合物图谱
【参考文献】：
期刊论文
[1]蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J]. 李欣,高金恒,陈国良. 沈阳药科大学学报. 2011(12)
[2]Shp2,a novel oncogenic tyrosine phosphatase and potential therapeutic target for human leukemia[J]. Rongzhen Xu~1 ~1Department of Hematology,Second Affiliated Hospital,School of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou 310009,China. Cell Research. 2007(04)
[3]Shp2-mediated molecular signaling in control of embryonic stem cell self-renewal and differentiation[J]. Gen-Sheng Feng~1 ~1Programs in Signal Transduction and Stem Cells and Regeneration,Burnham Institute for Medical Research,10901 N.Torrey Pines Rd,La Jolla,CA 92037,USA. Cell Research. 2007(01)
本文编号：3522314
【文章来源】：武汉科技大学湖北省
【文章页数】：105 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
前言
1 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP
2 SHP2与肿瘤的关系
3 SHP2抑制剂研究概况
3.1 SHP2抑制剂
3.2 SHP2变构酶抑制剂
第一章 目标化合物的设计、合成和表征
1 目标化合物的结构及其合成路线设计
1.1 基于SHP2活性中心抑制的苯基腙吡唑酮衍生物的结构设计
1.2 吡嗪胺类SHP2变构酶抑制剂的结构设计
1.3 目标化合物合成路线设计
2 目标化合物的合成
2.1 实验器材与试剂
2.2 实验步骤
3 目标化合物的结构表征
4 合成实验讨论
第二章 目标化合物的生物活性测试
1 材料和方法
1.1 SHP2蛋白活性测试
1.2 MTT法
1.3 化合物II_e对NCI-H1975细胞凋亡的影响
2 结果与讨论
2.1 苯基腙吡唑酮衍生物I_a-I_l体外抑制SHP2蛋白活性
2.2 目标化合物对肺癌细胞NCI-H1975 和人乳腺癌细胞MDA-MB231 增殖活性影响
2.3 化合物II_e诱导NCI-H1975细胞凋亡
3 结论
第三章 基于计算机辅助的分子动力学研究
1 材料和方法
1.1 分子对接
1.2 化合物I_f、GS493、II_e和SHP099与SHP2蛋白的分子动态模拟
1.3 分子对接和分子动态模拟分析目标化合物对PTP家族蛋白的选择性
2 结果与讨论
2.1 目标化合物与SHP2蛋白的分子对接结果
2.2 化合物I_f、GS493、II_e和 SHP099与SHP2蛋白的分子动态模拟结果
2.3 基于分子对接和分子动态模拟分析目标化合物对于PTP家族蛋白的选择性结果
3 结论
结论与展望
参考文献
综述
参考文献
致谢
附录1 攻读硕士学位期间发表的论文
附录2 部分化合物图谱
【参考文献】：
期刊论文
[1]蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J]. 李欣,高金恒,陈国良. 沈阳药科大学学报. 2011(12)
[2]Shp2,a novel oncogenic tyrosine phosphatase and potential therapeutic target for human leukemia[J]. Rongzhen Xu~1 ~1Department of Hematology,Second Affiliated Hospital,School of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou 310009,China. Cell Research. 2007(04)
[3]Shp2-mediated molecular signaling in control of embryonic stem cell self-renewal and differentiation[J]. Gen-Sheng Feng~1 ~1Programs in Signal Transduction and Stem Cells and Regeneration,Burnham Institute for Medical Research,10901 N.Torrey Pines Rd,La Jolla,CA 92037,USA. Cell Research. 2007(01)
本文编号：3522314
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