新的α-氨基酰胺衍生物的设计合成及活性评价

发布时间：2021-11-27 16:59

　　目的设计合成新的含α-氨基酰胺结构的化合物,为开发治疗神经病理性疼痛药物提供先导化合物。方法以拉芬酰胺（ralfinamide）为先导化合物,将A环部分替换成苯并杂环结构2,3-二氢苯并呋喃或2,3-二氢苯并[b][1,4]二呕恶英,得新化合物5a～5f。通过福尔马林舔足实验和体外模片钳实验,评价各化合物的体内外生物活性。结果在体内福尔马林模型上,化合物5e的镇痛活性优于阳性药拉芬酰胺（P<0.05）,活性提高达60%以上;体外模片钳实验结果显示,除5d外,其他化合物对钠离子通道Nav1.7的抑制活性明显低于阳性药拉芬酰胺（P<0.05或P<0.01）。结论通过对拉芬酰胺A环结构进行优化,得到了镇痛活性比拉芬酰胺更好的新化合物。本研究结果可为相关研究提供有益参考。 

【文章来源】：国际药学研究杂志. 2020,47(07)北大核心

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【部分图文】：

新化合物5a～5f的合成路线

新化合物5a～5f的合成路线见图2。第一步将间苯二甲醛（1a）或对苯二甲醛（1b）溶于乙醇和THF的混合溶液中，冰浴下与Na BH4反应，得到间羟甲基苯甲醛（2a）或对羟甲基苯甲醛（2b）；接着以NBS为溴化剂，PPh3为催化剂，经溴代反应得间溴甲基苯甲醛（3a）或对溴甲基苯甲醛（3b）；第三步以Cs2CO3为缚酸剂，KI为催化剂，将3a或3b分别与羟基取代的苯并杂环化合物5-,6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃或5-羟基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二喃恶英发生Williamson成醚反应，得中间体4a～4e；最后与L/D-丙氨酰胺盐酸盐发生还原胺化反应，得目标化合物5a～5f。所有目标化合物通过1H NMR和ESI-MS进行确证结构，HPLC检测纯度。图2 新化合物5a～5f的合成路线


本文编号：3522703