DPP-4抑制剂LGT-6在不同种属肝微粒体中的代谢特征
发布时间：2021-11-29 03:48
研究降糖化合物LGT-6在人、比格犬、大鼠肝微粒体中的代谢稳定性,探讨其在不同种属肝微粒体中的代谢特征,为后期LGT-6的体内代谢提供参考依据。分别将LGT-6溶于由NADPH启动Ⅰ相代谢、UDPGA启动的Ⅱ相代谢以及二者共同启动的两相代谢孵育体系中,孵育至相应时间点终止反应,测定LGT-6的质量浓度,用以计算LGT-6的剩余百分率与酶动力学参数。LGT-6在Ⅰ相代谢、Ⅱ相代谢及两相代谢中稳定性良好,不易受Ⅰ相代谢酶与Ⅱ相代谢酶的影响,预测LGT-6可能在人体内的驻留时间长、作用持久、生物利用度高,体内药动学与药效学性质俱佳,对Ⅱ型糖尿病的治疗作用更加显著。所创建的UPLC-MS/MS法适用于LGT-6的体外代谢研究,为后续体内代谢、毒理研究及动物模型的选择提供参考依据。但在Ⅰ相孵育体系中人肝微粒体的T1/2明显大于比格犬与大鼠,这可能与物种之间的种属差异相关。
【文章来源】：化学试剂. 2020,42(11)北大核心
【文章页数】：6 页
【部分图文】：
总离子流图
利用底物消除法来考察LGT-6在不同种属肝微粒体中代谢特征。以孵育0 h的LGT-6质量浓度为参照,用其余各时间点的质量浓度与0 h的质量浓度相比,计算出受试化合物LGT-6的剩余百分率。绘制受试化合物LGT-6在Ⅰ相代谢、Ⅱ相代谢及两相代谢孵育体系中各种属肝微粒体的平均剩余百分率随时间变化的曲线,所得结果见图2。以平均剩余百分率的自然对数与孵育时间作线性回归求算斜率(k),根据k值计算出酶动力学参数,结果见表2。公式为t1/2=-0.693/k、CLint=[(0.693/t1/2)×孵育体积(mL)]/肝微粒体质量(mg)。根据所得t1/2推测化合物的代谢稳定性,t1/2<30 min时,表明代谢不稳定;t1/2为30～90 min时,表明代谢稳定性中等;t1/2>90 min时,表明代谢稳定性良好[8-12]。
取适量LGT-6储备液,加入到大鼠两相代谢肝微粒体(肝微粒体经高温使其失去活性)孵育体系中,配制成质量浓度分别为0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10 μg/mL的LGT-6样品溶液,经1.3.4方法孵育30 min并处理后,按1.4条件进样分析,记录峰面积。以LGT-6的质量浓度为横坐标,LGT-6与内标的峰面积比值为纵坐标作线性回归,得回归方程y=10.25c+0.64(R2=0.998 1)。结果表明,受试化合物LGT-6检测质量浓度的线性范围为0.05～10 μg/mL,定量限为0.05 μg/mL(S/N=10),最低检测限为0.01 μg/mL(S/N=3)。2.1.3 准确度与精密度考察
【参考文献】：
期刊论文
[1]利格列汀上市后皮肤和皮下组织不良反应信号的挖掘与评价[J]. 彭媛,周玥,冯婧,杨明,赵曜,刘福. 中国新药杂志. 2020(05)
[2]HPLC-MS/MS分析黄连碱在大鼠体内外的代谢产物[J]. 陈红影,黄运芳,刘起华,郑伟,李志慧,陈建华,戚婧,张婷,魏桂杰,马鹏凯,张玉杰. 中国实验方剂学杂志. 2020(09)
[3]采用UPLC-MS/MS法研究树豆酮酸A在不同种属肝微粒体中的代谢差异[J]. 张丽,蔡进,班玉娟,朱高峰,陈瑞,王建塔,汤磊,黄静. 中国药房. 2019(18)
[4]鹅去氧胆酸在肝微粒体体外代谢的种属差异研究[J]. 凌蕾,曾瑶,鲁艳柳,秦琳,谭道鹏,杜艺玫,周旭美,何芋岐. 中国新药杂志. 2019(14)
[5]基于分子对接和体外大鼠肝微粒体抑制实验综合考察何首乌中潜在肝毒性成分研究[J]. 汪祺,李勇,王亚丹,文海若,马双成. 药物评价研究. 2019(04)
[6]超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱法检测茶叶中玉米赤霉烯酮[J]. 王丹,姚婷,甘卓亭,汪勇,张婷,刘玉娟. 化学试剂. 2019(02)
[7]吲哚-3-羧酸类化合物的设计、合成及体外降糖活性研究[J]. 张吉泉,李述敏,武婷婷,彭金刚,马晓,段习琴,汤磊. 化学试剂. 2019(01)
[8]新型胰岛素增敏剂ZG02在大鼠肝微粒体中的代谢稳定性研究[J]. 陈瑞,张丽,蔡进,朱高峰,汤磊,黄静. 中国药房. 2018(24)
[9]雷公藤甲素在人和大鼠肝微粒体代谢消除和酶动力学的比较研究[J]. 吴桐,阳海鹰,原梅,车津晶,李桦. 中国药理学通报. 2018(10)
[10]DPP-4抑制剂的安全性研究进展[J]. 汤云昭,田琳琳,倪长霖. 医学综述. 2018(04)
本文编号：3525780
【文章来源】：化学试剂. 2020,42(11)北大核心
【文章页数】：6 页
【部分图文】：
总离子流图
利用底物消除法来考察LGT-6在不同种属肝微粒体中代谢特征。以孵育0 h的LGT-6质量浓度为参照,用其余各时间点的质量浓度与0 h的质量浓度相比,计算出受试化合物LGT-6的剩余百分率。绘制受试化合物LGT-6在Ⅰ相代谢、Ⅱ相代谢及两相代谢孵育体系中各种属肝微粒体的平均剩余百分率随时间变化的曲线,所得结果见图2。以平均剩余百分率的自然对数与孵育时间作线性回归求算斜率(k),根据k值计算出酶动力学参数,结果见表2。公式为t1/2=-0.693/k、CLint=[(0.693/t1/2)×孵育体积(mL)]/肝微粒体质量(mg)。根据所得t1/2推测化合物的代谢稳定性,t1/2<30 min时,表明代谢不稳定;t1/2为30～90 min时,表明代谢稳定性中等;t1/2>90 min时,表明代谢稳定性良好[8-12]。
取适量LGT-6储备液,加入到大鼠两相代谢肝微粒体(肝微粒体经高温使其失去活性)孵育体系中,配制成质量浓度分别为0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10 μg/mL的LGT-6样品溶液,经1.3.4方法孵育30 min并处理后,按1.4条件进样分析,记录峰面积。以LGT-6的质量浓度为横坐标,LGT-6与内标的峰面积比值为纵坐标作线性回归,得回归方程y=10.25c+0.64(R2=0.998 1)。结果表明,受试化合物LGT-6检测质量浓度的线性范围为0.05～10 μg/mL,定量限为0.05 μg/mL(S/N=10),最低检测限为0.01 μg/mL(S/N=3)。2.1.3 准确度与精密度考察
【参考文献】：
期刊论文
[1]利格列汀上市后皮肤和皮下组织不良反应信号的挖掘与评价[J]. 彭媛,周玥,冯婧,杨明,赵曜,刘福. 中国新药杂志. 2020(05)
[2]HPLC-MS/MS分析黄连碱在大鼠体内外的代谢产物[J]. 陈红影,黄运芳,刘起华,郑伟,李志慧,陈建华,戚婧,张婷,魏桂杰,马鹏凯,张玉杰. 中国实验方剂学杂志. 2020(09)
[3]采用UPLC-MS/MS法研究树豆酮酸A在不同种属肝微粒体中的代谢差异[J]. 张丽,蔡进,班玉娟,朱高峰,陈瑞,王建塔,汤磊,黄静. 中国药房. 2019(18)
[4]鹅去氧胆酸在肝微粒体体外代谢的种属差异研究[J]. 凌蕾,曾瑶,鲁艳柳,秦琳,谭道鹏,杜艺玫,周旭美,何芋岐. 中国新药杂志. 2019(14)
[5]基于分子对接和体外大鼠肝微粒体抑制实验综合考察何首乌中潜在肝毒性成分研究[J]. 汪祺,李勇,王亚丹,文海若,马双成. 药物评价研究. 2019(04)
[6]超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱法检测茶叶中玉米赤霉烯酮[J]. 王丹,姚婷,甘卓亭,汪勇,张婷,刘玉娟. 化学试剂. 2019(02)
[7]吲哚-3-羧酸类化合物的设计、合成及体外降糖活性研究[J]. 张吉泉,李述敏,武婷婷,彭金刚,马晓,段习琴,汤磊. 化学试剂. 2019(01)
[8]新型胰岛素增敏剂ZG02在大鼠肝微粒体中的代谢稳定性研究[J]. 陈瑞,张丽,蔡进,朱高峰,汤磊,黄静. 中国药房. 2018(24)
[9]雷公藤甲素在人和大鼠肝微粒体代谢消除和酶动力学的比较研究[J]. 吴桐,阳海鹰,原梅,车津晶,李桦. 中国药理学通报. 2018(10)
[10]DPP-4抑制剂的安全性研究进展[J]. 汤云昭,田琳琳,倪长霖. 医学综述. 2018(04)
本文编号：3525780
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