C-末端酰肼化修饰的内吗啡肽类似物的镇痛活性研究
发布时间：2021-11-29 04:19
内吗啡肽（EM-1和EM-2）是μ-阿片受体的内源性配体,具有较高的受体亲和性和选择性。EMs在中枢及外周神经系统具有很强的镇痛作用且伴随较小的副作用,但仍具有很多缺点限制其在临床上的应用。因此很多学者致力于对内吗啡肽的结构进行修饰改造,使其镇痛活性提高且阿片副作用减小,早日替代吗啡成为临床治疗慢性及神经性疼痛的药物。本论文研究内吗啡肽C-末端酰肼化修饰的类似物EM-1-NHNH2和EM-2-NHNH2在小鼠脊髓水平上的镇痛活性,作用机制及耐受性,并利用SNI模型进一步研究EMs及类似物的抗神经性疼痛作用,为开发新型的临床镇痛类药物提供实验数据。在小鼠热辐射爪收缩实验中,利用缩爪阈值计算产生最大镇痛效用的百分比和ED50值,并绘制剂量-效应曲线,比较EMs及类似物在脊髓水平上的镇痛效果。然后利用多种特异性阿片受体拮抗剂,判断酰肼化修饰是否改变了EMs的阿片作用机制。测定药物的镇痛活性后比较短时间内重复给药是否产生耐受性,绘制急性耐受曲线并测定耐受系数。本实验还利用神经损伤模型研究EMs和类似物鞘内给药后的抗神经性疼痛作用...
【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：58 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
内吗啡肽1和内吗啡肽2的化学结构
同浓度下的抗急性通能力。镇痛活性计算为最大分级剂量反应程序用于产生 ED50值和 95％的置物通过鞘内给药镇痛的阿片机制，μ1-阿片受体、片受体的特定阿片受体拮抗剂与 EM-1、EM-2 及混合，以生理盐水为对照组，在辐射热爪缩回试验阿片受体拮抗剂和肽的共同给药的拮抗作用。 EMs 及类似物的药物耐受性，为了评估 EM-1，EM-2 及其类似物 EM-1-NHN耐受性的倾向，本实验还进行了急性药物耐受性鞘内给药之前 1 小时用单次注射 EM-1，EM-110nmol，i.t.）或生理盐水预处理小鼠组。1 小时量，0.3-30nmol）再次给药，通过评估 i.t.后的镇发展。在两次均给药和第一次注射生理盐水第二测定镇痛的最大可能效应及 ED50值，并计算药吗啡肽类似物的药物耐受性是否有所改善。
当其状态比较稳定时再进行实验。如图2-1b 所示，本研究测定小鼠的疼痛阈值采用的方法是利用 von frey 纤维笔，从最低刺激强度开始，依次递增，记录可使小鼠产生疼痛感觉的数值。因为 SNI 模型中保留的腓肠神经支配的是小鼠脚掌的外侧缘边，因此实验的具体方法是利用纤维笔刺激小鼠后爪掌的外侧，当笔弯曲 30 度时判断小鼠是否有疼痛反应，即是否会引起后爪的收缩和身体的移动。若机械刺激后小鼠反应明显，则为阳性反应，每种纤维笔测试五次，每次间隔 5 s 左右，其中有一次引起小鼠后爪的收缩即为阳性，记录数据及引起反应的纤维笔的克数，以便日后进行统计分析。SNI 模型先测定小鼠机械疼痛的基础值，再进行鞘内给药 EMs 及类似物，之后每隔五分钟利用von frey 纤维测定一次
【参考文献】：
期刊论文
[1]内吗啡肽-1对高糖诱导的人外周血树突状细胞成熟和TLR4表达的影响（英文）[J]. 刘传苗,杨天华,黄敏,周诚,李永海,李正红. 中国实验血液学杂志. 2018(03)
[2]坐骨神经损伤分类及常用模型制造[J]. 佟欣鑫,马铁明. 按摩与康复医学. 2018(08)
[3]慢性痛中阿片耐受的研究进展[J]. 夏阳阳,王英,薛梦,黄诚. 赣南医学院学报. 2018(02)
[4]内吗啡肽-1后处理的心肌保护作用及其对Erk1/2信号通路的影响[J]. 王娅,刘明珠,李红俊,张蔚屏,高琴,李正红. 南方医科大学学报. 2017(08)
[5]内吗啡肽-1对高糖环境下树突细胞免疫功能的影响[J]. 杨小淮,周诚,潘治宇,杨丽娟,李正红. 中国老年学杂志. 2016(14)
[6]阿片受体-阿片肽的免疫镇痛作用[J]. 王晶,陈涛,万信念,李云霄,焦良波,胡卫. 中国疼痛医学杂志. 2013(12)
[7]神经病理性疼痛的研究进展[J]. 黄志毅,许盈,俞昌喜. 海峡药学. 2010(09)
[8]阿片类药物耐受和依赖机制研究进展[J]. 顾珊智,方杰,李生斌. 中国医院药学杂志. 2004(09)
[9]Endomorphin-1 and -2 inhibit human vascular sympathetic norepinephrine release:lack of interaction with μ3 opiate receptor subtype[J]. Christos M RIALAS, Caterina FIMIANI, Thomas V BILFINGER2, Michel SALZET3, George B STEFANO2,4 ( Multidisciplinary Center for the study of Aging, Neuroscience Research Institute, State University of New York at Old Westbury, Old Westbury NY 11. Acta Pharmacologica Sinica. 1998(05)
本文编号：3525830
【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：58 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
内吗啡肽1和内吗啡肽2的化学结构
同浓度下的抗急性通能力。镇痛活性计算为最大分级剂量反应程序用于产生 ED50值和 95％的置物通过鞘内给药镇痛的阿片机制，μ1-阿片受体、片受体的特定阿片受体拮抗剂与 EM-1、EM-2 及混合，以生理盐水为对照组，在辐射热爪缩回试验阿片受体拮抗剂和肽的共同给药的拮抗作用。 EMs 及类似物的药物耐受性，为了评估 EM-1，EM-2 及其类似物 EM-1-NHN耐受性的倾向，本实验还进行了急性药物耐受性鞘内给药之前 1 小时用单次注射 EM-1，EM-110nmol，i.t.）或生理盐水预处理小鼠组。1 小时量，0.3-30nmol）再次给药，通过评估 i.t.后的镇发展。在两次均给药和第一次注射生理盐水第二测定镇痛的最大可能效应及 ED50值，并计算药吗啡肽类似物的药物耐受性是否有所改善。
当其状态比较稳定时再进行实验。如图2-1b 所示，本研究测定小鼠的疼痛阈值采用的方法是利用 von frey 纤维笔，从最低刺激强度开始，依次递增，记录可使小鼠产生疼痛感觉的数值。因为 SNI 模型中保留的腓肠神经支配的是小鼠脚掌的外侧缘边，因此实验的具体方法是利用纤维笔刺激小鼠后爪掌的外侧，当笔弯曲 30 度时判断小鼠是否有疼痛反应，即是否会引起后爪的收缩和身体的移动。若机械刺激后小鼠反应明显，则为阳性反应，每种纤维笔测试五次，每次间隔 5 s 左右，其中有一次引起小鼠后爪的收缩即为阳性，记录数据及引起反应的纤维笔的克数，以便日后进行统计分析。SNI 模型先测定小鼠机械疼痛的基础值，再进行鞘内给药 EMs 及类似物，之后每隔五分钟利用von frey 纤维测定一次
【参考文献】：
期刊论文
[1]内吗啡肽-1对高糖诱导的人外周血树突状细胞成熟和TLR4表达的影响（英文）[J]. 刘传苗,杨天华,黄敏,周诚,李永海,李正红. 中国实验血液学杂志. 2018(03)
[2]坐骨神经损伤分类及常用模型制造[J]. 佟欣鑫,马铁明. 按摩与康复医学. 2018(08)
[3]慢性痛中阿片耐受的研究进展[J]. 夏阳阳,王英,薛梦,黄诚. 赣南医学院学报. 2018(02)
[4]内吗啡肽-1后处理的心肌保护作用及其对Erk1/2信号通路的影响[J]. 王娅,刘明珠,李红俊,张蔚屏,高琴,李正红. 南方医科大学学报. 2017(08)
[5]内吗啡肽-1对高糖环境下树突细胞免疫功能的影响[J]. 杨小淮,周诚,潘治宇,杨丽娟,李正红. 中国老年学杂志. 2016(14)
[6]阿片受体-阿片肽的免疫镇痛作用[J]. 王晶,陈涛,万信念,李云霄,焦良波,胡卫. 中国疼痛医学杂志. 2013(12)
[7]神经病理性疼痛的研究进展[J]. 黄志毅,许盈,俞昌喜. 海峡药学. 2010(09)
[8]阿片类药物耐受和依赖机制研究进展[J]. 顾珊智,方杰,李生斌. 中国医院药学杂志. 2004(09)
[9]Endomorphin-1 and -2 inhibit human vascular sympathetic norepinephrine release:lack of interaction with μ3 opiate receptor subtype[J]. Christos M RIALAS, Caterina FIMIANI, Thomas V BILFINGER2, Michel SALZET3, George B STEFANO2,4 ( Multidisciplinary Center for the study of Aging, Neuroscience Research Institute, State University of New York at Old Westbury, Old Westbury NY 11. Acta Pharmacologica Sinica. 1998(05)
本文编号：3525830
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