半乳糖修饰siRNA纳米药物的制备及阿尔茨海默症的治疗
发布时间：2021-12-02 06:57
阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种不可逆的、进行性的神经退行性大脑疾病,目前尚无有效的治疗方法。近年来小干扰RNA（Small interfering RNA,si RNA）药物由于其良好的靶向基因沉默效果,在疾病的治疗方面,越来越引起人们的重视。但si RNA的递送面临着诸如血脑屏障（Blood Brain Barrier,BBB）、血液稳定性差等挑战,制约着si RNA用于阿尔茨海默症的治疗。基于此,我们在这里设计了一种半乳糖修饰的高分子递送载体,该载体与si RNA通过多重作用力形成高血液稳定性的si RNA纳米药物;同时纳米药物表面的半乳糖通过识别BBB上葡萄糖转运蛋白1（Glucose transporter type 1,Glut1）,可有效介导该纳米药物穿过BBB。该纳米药物装载特异性靶向β-分泌酶1（β-secreatase 1,BACE1）的si RNA后,可用于阿茨海默症的治疗。首先,通过可逆加成-断裂链转移聚合法（Reversible addition-fragmentation chain transfer polymerizat...
【文章来源】：河南大学河南省
【文章页数】：69 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
基于Aβ级联假设的Aβ靶向策略[20]
到大脑的特异性和选择性的膜转运和各种化合物从大脑到血液的主动流出的生理功能[59]。在血脑屏障中表达的各种转运蛋白被认为在为大脑提供许多必需营养素方面起着关键作用[60,61]。大量的类溶质载体（SoluteCarrier,SLC）转运体，利用易化扩散或次级主动转运来转运能量和能量相关营养素[56]。血脑屏障具有载体作用，主要由SLC转运蛋白介导。这些转运蛋白负责中枢神经系统（CentralNervousSystem,CNS）的营养和能量供应，从血液中摄取葡萄糖和氨基酸到大脑。因此，各种营养物质的转运蛋白在血脑屏障中表达水平较高[62,63]。图1-2为脑实质提供营养物质的血脑屏障CMT系统[64]。近年来，人们对纳米药物传递系统进行了广泛研究，致力于开发该系统以克服血脑屏障的障碍[65]。血脑屏障中丰富的SLC转运蛋白暗示了载体介导转运系统（CarrierMediatedTransport,CMT，如图1-2）在脑靶向给药中的重要作用[66]。这些SLC转运蛋白在血脑屏障上的高表达，使其成为纳米药物传递系统通过血脑屏障的理想靶点。许多相关的特异性底物已经被用于功能化纳米药物传递系统，以增强脑靶向药物传递[63]。1.3.3细胞摄取及胞内转运困难裸siRNA对特定的脑细胞和组织没有特异性，通常需向病变组织提供更多的治疗剂量，以满足有效治疗的最低剂量要求，这对正常脑组织造成了严重的副作用。此外，裸siRNA在脂质双分子层细胞膜上的内吞作用较差，也是急需解决的问题[67]。细胞膜只允许小于1000Da的小的、中性的、轻度疏水的分子被动地穿过，而裸siRNA则是亲
1绪论7水的、且带有大量负电荷，毫无疑问，没有进入细胞的能力。最后，即使siRNA成功了进入细胞后，它不能从内涵体中逃离，参与胞质RNAi机制[68]。这些障碍严重限制了siRNA药物在脑疾病治疗中的应用，因此需要发展新的办法。1.4纳米药物在siRNA治疗中的优势为了克服这些问题，适当设计具有多功能化的纳米载体，提供一种保护siRNA不被降解、跨越BBB的同时，能够有效被靶向细胞内吞并有效介导胞内转运是急切需要的。近年来，纳米材料因其独特的结构和性能在药物递送领域备受人们关注。纳米颗粒在生物医学上的巨大潜力诸如生物相容性、低毒性、伸展性等特性吸引了研究人员的广泛专注。纳米颗粒的潜在优势包括：不需要改变药物分子结构的前提下，具有改善药物的药理性质的能力，通过以组织或细胞特异性方式靶向递送药物来增强治疗功效，纳米颗粒可跨越上皮和内皮细胞等一系列生物屏障进行药物递送，同时纳米颗粒具有递送具有不同物理化学性质的治疗剂以及核酸类药物的能力。纳米技术已被广泛应用于药物传递领域，通过将各种治疗剂配制成生物相容性纳米结构或纳米复合材料，如偶联物、脂质体、纳米颗粒、纳米胶囊和胶束系统，构建纳米药物传递系统[69]，用于神经系统疾病的治疗（如图1-3）。在过去的几十年里，纳米给药系统在提高给药效率、生物利用度和体内药物稳定性方面做出了巨大贡献[70]。图1-3不同类型的NP及其在神经系统疾病治疗中的应用[71]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]A multi-functional nanoplatform for efficacy tumor theranostic applications[J]. Jinjin Shi,Hongling Zhang,Zhaoyang Chen,Lihua Xu,Zhenzhong Zhang. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017(03)
本文编号：3527955
【文章来源】：河南大学河南省
【文章页数】：69 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
基于Aβ级联假设的Aβ靶向策略[20]
到大脑的特异性和选择性的膜转运和各种化合物从大脑到血液的主动流出的生理功能[59]。在血脑屏障中表达的各种转运蛋白被认为在为大脑提供许多必需营养素方面起着关键作用[60,61]。大量的类溶质载体（SoluteCarrier,SLC）转运体，利用易化扩散或次级主动转运来转运能量和能量相关营养素[56]。血脑屏障具有载体作用，主要由SLC转运蛋白介导。这些转运蛋白负责中枢神经系统（CentralNervousSystem,CNS）的营养和能量供应，从血液中摄取葡萄糖和氨基酸到大脑。因此，各种营养物质的转运蛋白在血脑屏障中表达水平较高[62,63]。图1-2为脑实质提供营养物质的血脑屏障CMT系统[64]。近年来，人们对纳米药物传递系统进行了广泛研究，致力于开发该系统以克服血脑屏障的障碍[65]。血脑屏障中丰富的SLC转运蛋白暗示了载体介导转运系统（CarrierMediatedTransport,CMT，如图1-2）在脑靶向给药中的重要作用[66]。这些SLC转运蛋白在血脑屏障上的高表达，使其成为纳米药物传递系统通过血脑屏障的理想靶点。许多相关的特异性底物已经被用于功能化纳米药物传递系统，以增强脑靶向药物传递[63]。1.3.3细胞摄取及胞内转运困难裸siRNA对特定的脑细胞和组织没有特异性，通常需向病变组织提供更多的治疗剂量，以满足有效治疗的最低剂量要求，这对正常脑组织造成了严重的副作用。此外，裸siRNA在脂质双分子层细胞膜上的内吞作用较差，也是急需解决的问题[67]。细胞膜只允许小于1000Da的小的、中性的、轻度疏水的分子被动地穿过，而裸siRNA则是亲
1绪论7水的、且带有大量负电荷，毫无疑问，没有进入细胞的能力。最后，即使siRNA成功了进入细胞后，它不能从内涵体中逃离，参与胞质RNAi机制[68]。这些障碍严重限制了siRNA药物在脑疾病治疗中的应用，因此需要发展新的办法。1.4纳米药物在siRNA治疗中的优势为了克服这些问题，适当设计具有多功能化的纳米载体，提供一种保护siRNA不被降解、跨越BBB的同时，能够有效被靶向细胞内吞并有效介导胞内转运是急切需要的。近年来，纳米材料因其独特的结构和性能在药物递送领域备受人们关注。纳米颗粒在生物医学上的巨大潜力诸如生物相容性、低毒性、伸展性等特性吸引了研究人员的广泛专注。纳米颗粒的潜在优势包括：不需要改变药物分子结构的前提下，具有改善药物的药理性质的能力，通过以组织或细胞特异性方式靶向递送药物来增强治疗功效，纳米颗粒可跨越上皮和内皮细胞等一系列生物屏障进行药物递送，同时纳米颗粒具有递送具有不同物理化学性质的治疗剂以及核酸类药物的能力。纳米技术已被广泛应用于药物传递领域，通过将各种治疗剂配制成生物相容性纳米结构或纳米复合材料，如偶联物、脂质体、纳米颗粒、纳米胶囊和胶束系统，构建纳米药物传递系统[69]，用于神经系统疾病的治疗（如图1-3）。在过去的几十年里，纳米给药系统在提高给药效率、生物利用度和体内药物稳定性方面做出了巨大贡献[70]。图1-3不同类型的NP及其在神经系统疾病治疗中的应用[71]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]A multi-functional nanoplatform for efficacy tumor theranostic applications[J]. Jinjin Shi,Hongling Zhang,Zhaoyang Chen,Lihua Xu,Zhenzhong Zhang. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017(03)
本文编号：3527955
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