具有超高载药量的紫杉醇二聚体纳米前药用于肿瘤治疗

发布时间：2021-12-19 00:16

　　紫杉醇（PTX）作为一种抗癌药物,被广泛应用于众多实体肿瘤的治疗。但是,PTX在水中的溶解性差,极大地限制了其在肿瘤治疗领域的进一步发展和应用。为解决这一难题,一个可行的方案是将PTX制备成纳米制剂,从而增加PTX在水中的溶解度;同时,肿瘤组织增强的渗透和滞留效应可以进一步促使PTX纳米制剂在肿瘤组织的聚集。基于此,科研工作者都致力于研发低毒高效的聚合物基纳米药物。然而,这些纳米制剂都普遍存在PTX担载量过低（小于20wt%）的问题。为了保证药物的成功担载,需要大量使用助剂或表面活性剂,因而增加了潜在的系统毒性。因此,如何制备一种具有超高PTX担载量的药物制剂,可以同时满足高疗效、低毒性的要求,就变成了一个非常有挑战的课题。在本论文中,利用二聚体在水中自组装的性质,我们将PTX修饰为二聚体前药,系统研究了二聚体前药策略对纳米制剂的载药量、自递送以及肿瘤联合治疗的影响。通过调控二聚体前药的连接单元,全面考察了酯键、二硫键、单硫键和缩硫酮键对药物释放及肿瘤组织选择性的影响。主要结果如下:（1）合成了一系列以酶敏感基团和还原敏感基团作为连接单元的PTX二聚体,且反应条件温和,结构可控,制备方... 

【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：133 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．２抗肿瘤纳米药物的发展历程??

１．２）?［３］。纳米药物的研究也己经推动了包括医药、诊断成像试剂、体外诊断以及??理疗器械等产业的蓬勃发展。然而，纳米药物从实验室走到临床需要克服诸多障??碍与困难（图１．３）?Ｗ。从材料的设计，到细胞水平评价，到小鼠活体检验，再??到大型动物如猴子验证疗效，最后到患者的临床实验：一期于健康人身上评价安??全性和药代动力学分布，确定合适给药剂量；二期于少数患者身上评价疗效；三??期于更大范围的患者，进一步评价安全性和有效性；四期再进行长期安全性的评??估。能够通过层层关卡直到最后上市的药物己经寥寥无几。??Ｗ「．．．．．．．．．Ｖ：：；．．．．．．．．．．．?ｂ￣－ａｄｅ??????．１７！??Ｆｉｒｓｔ?ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－???ａｇｅｎｔ?ｔｏ??ｆ．?ｉｐｏｓｏｍｅ?ｒｅｌｅａｓｅ?ｐｄｙｔｎｅｒ??????ｆ????Ｊ?????????￣．．ｉ??Ｐｒｏｔｅｉｎ?ｐｒｅｄｉｃｔ?ＥＰＲ??ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｓｙｓｔｅｍ?ｆｗ?ｉｏｎｉｃ?Ｏｉｓｃｏｖ？ｒｙ?Ｉ?Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ?Ｆｉｒｓｔ?ｔａｒｇｅｔｅｄ?ｓｉＲＮＡ?ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ?ａｎｄ?ｎａｎｏ－??ｖｖａｓ?ｍｏｌｅｃｕｌｅ?ａｎｄ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＥＰＲ?｜?ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ?｛Ｏｏｘｉｌ）?ｐｏｉｙｍｅｒｌｃ?ＮＰ?（ＣＡｌＡＡ－０１｝?ｆｏｒ?ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ?ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ??ｐｕｂｌｉ＾＾ｄ＾＊?ｍａｃｒｏｍｄｅｃｏｌｅｓ

静脉给药后到药物进入肿瘤细胞内部发挥疗效，需要经历５个步骤：??血液循环，通过血管的渗漏在肿瘤组织聚集，从肿瘤组织渗透到达肿瘤细胞，被??肿瘤细胞摄取，最终，在细胞内释放药物（图１．４）?Ｗ。要想使总的递送效率最??高（肿瘤细胞内的药物／注射的药物），需使以上每一步都达到较高水准，中间任??何一步效率过低都会导致最终效果大打折扣。举例来说，Ｄｏｘｉｌ虽然降低了毒副??作用，却没有提高疗效。这是因为，Ｄｏｘｉｌ虽有较长的血液循环，在肿瘤组织的??聚集也比小分子阿霉素多很多，但是它滞留在肿瘤血管周围［９］，并没有进一步渗??透到肿瘤组织，到达肿瘤细胞，因而，相对于小分子来说，它的疗效并没有提高??［１０］??〇??丁ｈｅ?只?Ｃａｓｃａｄｅ?ｏｆ?Ｃａｎｃｅｒ?Ｄｒｕｇ?Ｄｅｌｉｖｅｒｙ??Ｉｆ?雜说一參＾＾??？?？?？?？?Ｄｒｕｇ?ｊＲｅｌｅ＾ｓ？??ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ??＾?Ｔｏ?ｂｅ?ｔｈｅｒｅ????ｚ?Ｔｏ?ｂｅ?ｆｒｅｅ??５－ＳｔｅｐＣ４Ｐ／ｆｆＯｉｓｃａｄｅＪ＞?Ｑ?＝?ＱＣＸ?Ｘ?Ｘ?Ｑ，?Ｘ??图１．４纳米材料递送小分子药物的全过程??１．１．２．１血液循环??当纳米药物进入生理环境（如血液、血浆和组织间液），由于纳米颗粒自身??４??

【参考文献】：
期刊论文
[1]The exciting potential of nanotherapy in brain-tumor targeted drug delivery approaches[J]. Vivek Agrahari.  Neural Regeneration Research. 2017(02)



本文编号：3543420