治疗阿尔茨海默症的磷酸二酯酶9（PDE9A）抑制剂的合成与筛选研究

发布时间：2021-12-30 03:58

　　目的 磷酸二酯酶9（PDE9）是治疗阿尔茨海默症（AD）的新的作用靶点,其抑制剂显示出治疗AD的良好前景,引起了国际制药企业的广泛关注,目前国内对于PDE9抑制剂的研究较少。本课题旨在对现有PDE9抑制剂化合物结构进行修饰,找到全新的并具有高度PDE9A抑制活性的化合物结构,并进行成药性的初步研究,找到有进一步开发价值的先导化合物,为该靶点的继续研究提供科学依据。方法 在充分文献调研的基础上,采用药物化学手段（Medicinal Chemistry）,以PF-04447943为先导化合物,运用生物电子等排体（环等价）方法,构建新的PDE9抑制剂基本母核骨架,将母核骨架分为母核、A部、B部、B部侧链、C部并进行结构变换和构效关系研究,设计并合成化合物,对化合物进行PDE9酶学活性评价后做进一步的结构修饰,找到理想的化合物。结果 本课题设计合成了系列化合物,经过测试,找到了两个结构骨架,以化合物24、27为代表的五元环模块化合物,酶学活性达到1-2nM,与PF-04447943相当,以化合物14为代表的四元环模块化合物,体外酶学活性可以达到10 nM,且经过稳定性测试,化合物14的人肝微粒... 

【文章来源】：山东中医药大学山东省

【文章页数】：74 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图３肝微粒体稳定性与ＣＩ?ｏｇＰ的关系研究??本课题对上述化合物进行了人体外肝微粒体稳定性研宄，取３０?ｍｉｎ和６０?ｍｉｎ的??

化合物2的产挤NMR

化合物11的1王l-卜MR

【参考文献】：
期刊论文
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博士论文
[1]磷酸二酯酶-4抑制剂FFPM对阿尔茨海默病的防治作用及机制的研究[D]. 郭海彪.南方医科大学 2016



本文编号：3557430