真菌免疫抑制剂霉酚酸侧链生物合成机制的研究

发布时间：2021-12-30 10:12

　　背景:丝状真菌是具有广泛生物活性药物主要来源之一,如抗生素青霉素（penicillin）、降胆固醇药洛伐他丁（lovastatin）和抗真菌药灰黄霉素（griseofulvin）等。真菌天然产物具有复杂的结构多样性,根据其生物来源和骨架类型主要分为聚酮类（polyketides）、萜类（terpenoids）、聚酮-萜杂合类（polyketide-terpenoids）、多肽类（peptides）、生物碱类（alkaloids）和莽草酸衍生物类（shikimate）。其中,聚酮-萜杂合类天然产物由聚酮和异戊烯基单元构成,其代表性化合物为免疫抑制剂霉酚酸（mycophenolic acid,MPA）,抗血管生成药物烟曲霉素（fumagillin）以及抗增殖药aspernidine A。MPA对鸟嘌呤核苷酸生物合成途径中的限速酶次黄嘌呤核苷脱氢酶（inosine monophosphate dehydrogenase,IMPDH）有高效的抑制活性,从而阻断脱氧核糖核糖核酸（deoxyribonucleic acid,DNA）的合成。因此,鉴于MPA独特的作用机理,其具有诸如抗病毒、抗真菌、... 

【文章来源】：西南大学重庆市 211工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：114 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

代表性的真菌天然产物Figure1.Representativenaturalproductsoffungi

图 2. 代表性的真菌聚酮-萜杂合天然产物Figure2. Representative fungal polyketide-terpenoids烟曲霉素(15)生物合成(图3)起始于萜环化酶(Fma-TC)催化FPP环化产生b-trans-bergamotene(22)[25]。Fma-TC归类为萜环化酶是因其催化的反应起始于焦磷酸酯基团消除生成烯丙基阳离子，但其与任何已知的萜环化酶没有序列相似性，并且Fma-TC是一种与UbiA同源的跨膜蛋白。在P450(Fma-P450)作用下经多步氧化和结构重排产生5-酮-去甲氧基烟曲霉醇(23)，其在双氧化酶(Fma-C6H)、甲基转移酶 (Fma-MT) 和 酮 还 原 酶 (Fma-KR) 共 同 作 用 下 转 化 为 烟 曲 霉 醇 (24)[26]。HR-PKSs(Fma-PKS)催化合成一种酶结合的十二烷酰己酰基团(25)，然后，酰基转移酶(Fma-AT)催化24和25结合形成烟曲霉素前体(26)[25]。最后，ABM超家族单氧化酶 (Fma-ABM)催化27侧链末端烯键氧化断裂形成羧基产物15[26]。

烟曲霉素生物合成Figure3.Biosynthesisoffumagillin


本文编号：3557991