核受体Nur77诱导分化抑制因子-1泛素化降解

发布时间：2022-01-01 10:10

　　核受体Nur77是由立早基因NR4A1编码的孤儿受体,在肿瘤中发挥着相当复杂和广泛的生物学功能,参与肿瘤的增殖,凋亡,代谢,转移以及血管生成等病理过程,被看作是一个良好的药物作用靶标。分化抑制因子-1（Inhibitorof differentiation 1,ID1）的蛋白降解机制紊乱与肿瘤发生发展的演进过程密切相关。如果能有效的调控ID1在肿瘤中的蛋白表达,对于众多疾病的治疗具有十分重要的意义。在本文中,我们报道了核受体Nur77在结肠癌细胞中可以不依赖转录功能调控分化抑制因子-1的泛素化途径降解。我们研究发现,在结肠癌细胞系中过表达Nur77蛋白会降低ID1的表达,而敲低Nur77会上调ID1的表达,因此Nur77和ID1的表达呈负相关。qRT-PCR实验结果显示ID1的mRNA水平并没有随着Nur77表达量的多少发生明显变化,这揭示Nur77在转录后水平调节ID1蛋白的表达量。Smurf2蛋白是参与ID1泛素化降解的E3连接酶。通过过表达和敲低Smurf2和Nur77,我们发现Nur77和Smurf2都可以明显缩短ID1的降解半衰期,降低其蛋白稳定性。我们在结肠癌细胞HCT11... 

【文章来源】：厦门大学福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：72 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．核受体Ｎｕｒ７７的结构??

结构和疾病治疗??ｅｌａｓｔｒｏｌ），又叫南蛇藤素，分子式为Ｃ２９Ｈ３８０蛇藤属植物中分离出的活性较髙的五环三萜萜还包含其他一些天然的治疗化合物，如乳香酸及其合成衍生物ＣＤＤＯ?Ｑ－ｃｙａｎｏ＾Ｕ－ｄｉｏｘ公藤红素属于一小类三萜醌甲基化物的天然轨道的能量表明，位于Ａ环Ｃ２和位于Ｂ环Ｃ６很高的敏感性。它可以和含有亲核性的巯基成产物。这似乎是雷公藤红素可影响多种蛋方面蛋白质的结构也可以调控同雷公藤红素产物［５２］。此外，减少二氢雷公藤红素中奎宁Ｆ－ｋＢ信号通路的激活［５３］。??ＯＨ??

图３．肿瘤细胞和动物模型中雷公藤红素调控的分子靶点??Ｆｉｇ３．?Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ?ｔａｒｇｅｔ（ｓ）?ｍｏｄｕｌａｔｅｄ?ｂｙ?ｃｅｌａｓｔｒｏｌ?ｉｎ?ｔｕｍｏｒ?ｃｅｌｌｓ?ａｎｄ??ａｎｉｍａｌ?ｍｏｄｅｌｓ??（摘自：Ｒａｄｈａｍａｎｉ?Ｋａｎｎａｉｙａｒｔ，Ｃａｎｃｅｒ?ｌｅｔｔｅｒ，２０１１）??雷公藤红素作为一个活性突出的天然产物调控着炎症和肿瘤中的多个生??病理过程，它所发挥的功能的具体调控的分子机制也一直是热门的研究热点。??多研究己经提供了一些新的分子作为炎症标志物，被用来探索抑制炎症的机??［６１］。包括肿瘤坏死因子（Ｘ，白介素因子－６，白介素－８，干扰素－Ｙ，诱导型一氧??氮合酶等ｆ６２＂６４１。雷公藤红素己被证明能够在如单核细胞、巨噬细胞、白细胞、??胶质细胞、外周血单核细胞、平滑肌细胞和内皮细胞等细胞中抑制由脂多糖，??扰素－Ｙ诱导的炎症所表达的促炎因子［５７，６５，６６］。１＾等报道雷公藤红素可以抑制??


本文编号：3562157