1,3,4-噁二唑类大麻素配体化合物的设计、合成及体外抗肿瘤活性研究
发布时间：2022-01-02 14:02
癌症一直以来都严重影响人们的生活质量,而目前开发出来的许多化疗药物在治疗疾病的同时,对机体产生较大的毒副作用。因此,开发高效、高亲和力、副作用小的新型小分子靶向药物用于肿瘤的治疗具有重大意义。研究发现,大麻素受体在多种癌细胞中高度表达,当大麻素激动剂与大麻素受体结合后,激活相关信号传导通路,通过抑制肿瘤的增殖、转移、侵袭、血管的生成和诱导细胞凋亡等途径发挥抗肿瘤的作用。本课题以计算机辅助药物设计为理论基础,通过对大麻素CB1受体三维结构的深入研究,并以利莫那班为先导化合物,设计和合成了以1,3,4-噁二唑为母核的23个大麻素配体化合物。通过取代、缩合、环合等反应合成目标化合物,反应条件温和,操作简便,所合成的化合物均通过红外光谱、核磁共振氢谱、电喷雾质谱进行结构确认,且经查询均为未见文献报道的全新化合物。对目标化合物进行体外初步活性筛选,发现化合物5f、7b、8e具有较好的抗肿瘤活性,均达到微摩尔级别,分别为27.6μM、46.2μM、54.4μM,其中化合物5f的IC50值与阳性对照药WIN55,212-2（30.6μM）相近,并进一步对这三种优势化合物进行分子...
【文章来源】：南昌大学江西省 211工程院校
【文章页数】：101 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
大麻素CB1和CB2受体结构示意图
1.2.3 内源性大麻素系统信号传导[18]CB1 和 CB2 两种大麻素受体主要通过与 Gi/o抑制性蛋白偶联来进行信号传导（如图 1-2），其中部分信号传导通路是由 Gq/11 和 GS蛋白介导的，两者区别在于 CB2 受体不能通过介导 GS蛋白进行信号传导。当大麻素受体激活 G 蛋白后，通过抑制腺苷酸环化酶（AC）的作用来减少第二信使 cAMP 的产生，进而影响下游信号通路；通过刺激磷酸肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/AKT）等信号转导通路，正向调节丝裂原活化蛋白激酶 MAPKs 包括 p44/42、p38 激酶和 JNK 激酶的磷酸化来进行细胞内信号传导；与 CB2 受体不同的是，CB1 受体还能阻断 N 型和 P/Q 型 Ca2+离子通道（VGCC），并激活 A 型和 G 蛋白偶联内向整流钾离子通道（GIRK）。大麻素受体不仅与 G 蛋白偶联，还能与β-arrestins、AP-3、GASP1 和 FAN 等多种非 G 蛋白偶联发挥作用，但目前研究较少。此外，CB1 和 CB2 受体进行信号传导的另一种方式是以神经酰胺为第二信号的非依赖性大麻素受体途径，主要影响神经酰胺的从头合成和水解从而导致其含量积累的变化来调控细胞内信号传导。
上调应激蛋白 p8 和几种下游应激相关的基因如转录激活子 4（ATF-4）、核转录因子 CHOP 和假激酶（TRB3），从而引起细胞凋亡；通过激活 Raf1 蛋白激酶-细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）信号级联通路来抑制蛋白激酶 B（AKT）、c-Jun氨基末端激酶和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38/MAPK）的活性来诱导细胞凋亡，而这些酶与细胞凋亡的过程密切相关；通过调节 Raf1/MAPA 和 p38 信号通路共同介导下游半胱天冬酶（caspases）的活化，引起细胞凋亡；④相关研究还发现大麻素受体激动剂是线粒体的一类抑制剂，可通过降低细胞氧气消耗和改变细胞膜电位，从而增加过氧化氢的产生导致细胞的凋亡，同时细胞色素 C的释放使线粒体产生去极化也能引起细胞凋亡。此外，通过阻断细胞周期的循环来诱导细胞凋亡也是抑制癌细胞生长的一种重要途径[31-33]，通过激活 ERK1/2 来诱导细胞周期蛋白酶抑制剂 p27kip1介导的下游细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）信号传导通路，来阻断细胞周期的循环，同时还能激活由促凋亡基因 BAX 和 Bc12 介导的 caspases 活化途径诱导细胞凋亡。此过程中，降低参与细胞周期循环的相关蛋白 cyclinD1、cyclinD1、cyclinE、DP、pRb 和调控启动子基因 E2F 的表达也能诱导细胞凋亡[34, 35]。
【参考文献】：
博士论文
[1]三氮唑酮、香豆素和喹啉二酮类大麻素Ⅱ型受体选择性配体的设计、合成和活性评价[D]. 韩爽.浙江大学 2014
本文编号：3564306
【文章来源】：南昌大学江西省 211工程院校
【文章页数】：101 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
大麻素CB1和CB2受体结构示意图
1.2.3 内源性大麻素系统信号传导[18]CB1 和 CB2 两种大麻素受体主要通过与 Gi/o抑制性蛋白偶联来进行信号传导（如图 1-2），其中部分信号传导通路是由 Gq/11 和 GS蛋白介导的，两者区别在于 CB2 受体不能通过介导 GS蛋白进行信号传导。当大麻素受体激活 G 蛋白后，通过抑制腺苷酸环化酶（AC）的作用来减少第二信使 cAMP 的产生，进而影响下游信号通路；通过刺激磷酸肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/AKT）等信号转导通路，正向调节丝裂原活化蛋白激酶 MAPKs 包括 p44/42、p38 激酶和 JNK 激酶的磷酸化来进行细胞内信号传导；与 CB2 受体不同的是，CB1 受体还能阻断 N 型和 P/Q 型 Ca2+离子通道（VGCC），并激活 A 型和 G 蛋白偶联内向整流钾离子通道（GIRK）。大麻素受体不仅与 G 蛋白偶联，还能与β-arrestins、AP-3、GASP1 和 FAN 等多种非 G 蛋白偶联发挥作用，但目前研究较少。此外，CB1 和 CB2 受体进行信号传导的另一种方式是以神经酰胺为第二信号的非依赖性大麻素受体途径，主要影响神经酰胺的从头合成和水解从而导致其含量积累的变化来调控细胞内信号传导。
上调应激蛋白 p8 和几种下游应激相关的基因如转录激活子 4（ATF-4）、核转录因子 CHOP 和假激酶（TRB3），从而引起细胞凋亡；通过激活 Raf1 蛋白激酶-细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）信号级联通路来抑制蛋白激酶 B（AKT）、c-Jun氨基末端激酶和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38/MAPK）的活性来诱导细胞凋亡，而这些酶与细胞凋亡的过程密切相关；通过调节 Raf1/MAPA 和 p38 信号通路共同介导下游半胱天冬酶（caspases）的活化，引起细胞凋亡；④相关研究还发现大麻素受体激动剂是线粒体的一类抑制剂，可通过降低细胞氧气消耗和改变细胞膜电位，从而增加过氧化氢的产生导致细胞的凋亡，同时细胞色素 C的释放使线粒体产生去极化也能引起细胞凋亡。此外，通过阻断细胞周期的循环来诱导细胞凋亡也是抑制癌细胞生长的一种重要途径[31-33]，通过激活 ERK1/2 来诱导细胞周期蛋白酶抑制剂 p27kip1介导的下游细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）信号传导通路，来阻断细胞周期的循环，同时还能激活由促凋亡基因 BAX 和 Bc12 介导的 caspases 活化途径诱导细胞凋亡。此过程中，降低参与细胞周期循环的相关蛋白 cyclinD1、cyclinD1、cyclinE、DP、pRb 和调控启动子基因 E2F 的表达也能诱导细胞凋亡[34, 35]。
【参考文献】：
博士论文
[1]三氮唑酮、香豆素和喹啉二酮类大麻素Ⅱ型受体选择性配体的设计、合成和活性评价[D]. 韩爽.浙江大学 2014
本文编号：3564306
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yiyaoxuelunwen/3564306.html
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