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抗肿瘤药物奥希替尼和重组人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体的药物浓度分析和药效学研究

发布时间:2022-01-02 20:53
  本论文以抗肿瘤药物奥希替尼片和我国自主研发的1.1类新药重组人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体注射液(SCT400)为研究对象,分别建立了快速、灵敏的超高效液相色谱质谱联用法(ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)测定人血浆和脑脊液中奥希替尼的浓度,并使用二代测序技术分析了血浆和脑脊液中循环肿瘤DNA(circulating tumour DNA,ctDNA)基因变异;建立了酶联免疫吸附测定法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)分析人血清中SCT400和利妥昔单抗的药物浓度和免疫原性,同时建立了UPLC-MS/MS法测定人血清中SCT400药物浓度,比较两种检测方法一致性。上述研究的进行为这两种药物的临床药代动力学研究以及治疗药物浓度监测、药效学等方面的研究提供了评价方法和合理用药依据。主要研究内容分为两个部分:第一部分:分析非小细胞肺癌脑膜转移患者血浆和脑脊液样本中奥希替尼的药物浓度及循环肿瘤DNA基因变异恶性肿瘤脑膜转... 

【文章来源】:北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章页数】:144 页

【学位级别】:博士

【部分图文】:

抗肿瘤药物奥希替尼和重组人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体的药物浓度分析和药效学研究


图1-1-4患者诊疗及样本收集过程??Figurel-1-4?The?process?of?treatment?and?samples?collection.??

脑脊液,基因突变,分子克隆,动态变化


图1-2-1脑脊液样本中5种基因突变的频率随时间呈现动态变化??igurel-2-1?The?variations?allele?frequency?(VAF)?of?five?genes?dynamic?change?with??ime?in?CSF.??同时分析上述4份脑脊液样本的分子克隆分析(mClone)结果(表1-2-4和图??1-2-2),计算各分子克隆的权重,消除无临床意义的累计,定量分析分子克隆负荷,??算?mTBI?的数值分别为?15.62°/。,3.93%,13.16%?和?16.41%。??1-2-4脑脊液样本中mClone检测结果??able?1-2-4?The?results?of?mClone?in?CSF.??mClone??Gene?Clone?Symbol?CH〇VS?group?7th?8th?11th?30th??Week?Week?Week?WeekfnTOR?c.7257A>T?1?15.6%?2.2%?4.1%?8.0%??

脑脊液,动态变化,药物浓度


图1-2-2脑脊液样本中克隆负荷随时间呈现动态变化??Figure?1-2-2?The?mClone?of?ctDNA?dynamic?change?with?time?in?CSF.??5.脑脊液样本中药物浓度、ctDNA基因突变频率和mTBI与疗效相关性分析??根据在治疗期间患者头颅MRI、脑脊液细胞学和神经系统表现的结果,判断者的治疗疗效,分析脑脊液样本中药物浓度、ctDNA基因突变频率和mTBI与疗效相关性。??第1周(2016年9月3日)患者开始口服奥希替尼,以开始服药为第1天,每7为一周,于第1周、第9周、第11周和第30周的第3天采集一次脑脊液和相应的配的全血样本。第6周、第7周、第8周和第10周的第3天采集一次单独的脑脊液样本进行了脑脊液样本中奥希替尼药物浓度的检测(详见第一章)及基因测序。??第1周(2016年9月8曰)头部MRI结果显示:双侧额、顶叶皮层见沿脑沟分布条索状异常信号影,右侧显著,T2WI/FLATR稍高信号,增强扫描可见强化,大同前相仿,倾向为脑膜转移,建议结合临床并密切追随。??

【参考文献】:
期刊论文
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[6]Y型聚乙二醇化重组人干扰素α2b注射液在健康人体的药代动力学和药效学[J]. 王瑞清,齐文渊,赵芊,庄露,周卫东,胡蓓,江骥.  中国临床药理学杂志. 2011(05)
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本文编号:3564872

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