抗肿瘤药物奥希替尼和重组人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体的药物浓度分析和药效学研究
发布时间：2022-01-02 20:53
本论文以抗肿瘤药物奥希替尼片和我国自主研发的1.1类新药重组人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体注射液（SCT400）为研究对象,分别建立了快速、灵敏的超高效液相色谱质谱联用法（ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS）测定人血浆和脑脊液中奥希替尼的浓度,并使用二代测序技术分析了血浆和脑脊液中循环肿瘤DNA（circulating tumour DNA,ctDNA）基因变异;建立了酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）分析人血清中SCT400和利妥昔单抗的药物浓度和免疫原性,同时建立了UPLC-MS/MS法测定人血清中SCT400药物浓度,比较两种检测方法一致性。上述研究的进行为这两种药物的临床药代动力学研究以及治疗药物浓度监测、药效学等方面的研究提供了评价方法和合理用药依据。主要研究内容分为两个部分:第一部分:分析非小细胞肺癌脑膜转移患者血浆和脑脊液样本中奥希替尼的药物浓度及循环肿瘤DNA基因变异恶性肿瘤脑膜转...
【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：144 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－１－４患者诊疗及样本收集过程??Ｆｉｇｕｒｅｌ－１－４?Ｔｈｅ?ｐｒｏｃｅｓｓ?ｏｆ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ?ａｎｄ?ｓａｍｐｌｅｓ?ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ．??
图１－２－１脑脊液样本中５种基因突变的频率随时间呈现动态变化??ｉｇｕｒｅｌ－２－１?Ｔｈｅ?ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ?ａｌｌｅｌｅ?ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ?（ＶＡＦ）?ｏｆ?ｆｉｖｅ?ｇｅｎｅｓ?ｄｙｎａｍｉｃ?ｃｈａｎｇｅ?ｗｉｔｈ??ｉｍｅ?ｉｎ?ＣＳＦ．??同时分析上述４份脑脊液样本的分子克隆分析（ｍＣｌｏｎｅ）结果（表１－２－４和图??１－２－２），计算各分子克隆的权重，消除无临床意义的累计，定量分析分子克隆负荷，??算?ｍＴＢＩ?的数值分别为?１５．６２°／。，３．９３％，１３．１６％?和?１６．４１％。??１－２－４脑脊液样本中ｍＣｌｏｎｅ检测结果??ａｂｌｅ?１－２－４?Ｔｈｅ?ｒｅｓｕｌｔｓ?ｏｆ?ｍＣｌｏｎｅ?ｉｎ?ＣＳＦ．??ｍＣｌｏｎｅ??Ｇｅｎｅ?Ｃｌｏｎｅ?Ｓｙｍｂｏｌ?ＣＨ〇ＶＳ?ｇｒｏｕｐ?７ｔｈ?８ｔｈ?１１ｔｈ?３０ｔｈ??Ｗｅｅｋ?Ｗｅｅｋ?Ｗｅｅｋ?ＷｅｅｋｆｎＴＯＲ?ｃ．７２５７Ａ＞Ｔ?１?１５．６％?２．２％?４．１％?８．０％??
图１－２－２脑脊液样本中克隆负荷随时间呈现动态变化??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２－２?Ｔｈｅ?ｍＣｌｏｎｅ?ｏｆ?ｃｔＤＮＡ?ｄｙｎａｍｉｃ?ｃｈａｎｇｅ?ｗｉｔｈ?ｔｉｍｅ?ｉｎ?ＣＳＦ．??５．脑脊液样本中药物浓度、ｃｔＤＮＡ基因突变频率和ｍＴＢＩ与疗效相关性分析??根据在治疗期间患者头颅ＭＲＩ、脑脊液细胞学和神经系统表现的结果，判断者的治疗疗效，分析脑脊液样本中药物浓度、ｃｔＤＮＡ基因突变频率和ｍＴＢＩ与疗效相关性。??第１周（２０１６年９月３日）患者开始口服奥希替尼，以开始服药为第１天，每７为一周，于第１周、第９周、第１１周和第３０周的第３天采集一次脑脊液和相应的配的全血样本。第６周、第７周、第８周和第１０周的第３天采集一次单独的脑脊液样本进行了脑脊液样本中奥希替尼药物浓度的检测（详见第一章）及基因测序。??第１周（２０１６年９月８曰）头部ＭＲＩ结果显示：双侧额、顶叶皮层见沿脑沟分布条索状异常信号影，右侧显著，Ｔ２ＷＩ／ＦＬＡＴＲ稍高信号，增强扫描可见强化，大同前相仿，倾向为脑膜转移，建议结合临床并密切追随。??
【参考文献】：
期刊论文
[1]Phase I study of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody in Chinese patients with CD20-positive non-Hodgkin’s lymphoma[J]. Lin Gui,Xiaohong Han,Xiaohui He,Yuanyuan Song,Jiarui Yao,Jianliang Yang,Peng Liu,Yan Qin,Shuxiang Zhang,Weijing Zhang,Wenlin Gai,Liangzhi Xie,Yuankai Shi. Chinese Journal of Cancer Research. 2016(02)
[2]重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体免疫原性检测方法的建立[J]. 孟庆芳,马志强,陈知航,李丽,刘运龙,单成启,钱小红,程远国. 生物技术通讯. 2015(06)
[3]Y型聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究[J]. 宋媛媛,石远凯,张春玲,周生余,姚嘉瑞,桂琳,张淑香,唐乐,李丹,吴荻,冯云,韩晓红. 中国新药杂志. 2013(01)
[4]毛细管电泳法测定小鼠组织中的反义核酸药物KS0604[J]. 王诗鸿,王秀中,王彤,向慎思,王清清,宋海峰. 中国药师. 2012(05)
[5]聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究[J]. 韩晓红,张春玲,刘鹏,宋媛媛,姚嘉瑞,秦燕,唐乐,张淑香,李丹,冯云,石远凯. 中国药理学通报. 2012(05)
[6]Y型聚乙二醇化重组人干扰素α2b注射液在健康人体的药代动力学和药效学[J]. 王瑞清,齐文渊,赵芊,庄露,周卫东,胡蓓,江骥. 中国临床药理学杂志. 2011(05)
[7]I125-IL2-（Gly4Ser）2-PE38小鼠体内分布及药代动力学检测[J]. 葛立本,赵凯军,侯杰. 中国实验诊断学. 2005(04)
[8]用生物检定法研究力达霉素在小鼠和犬的药代动力学[J]. 陈淑珍,汤仲明,甄永苏. 药学学报. 2004(09)
[9]肠道P-糖蛋白和细胞色素P450 3A对口服药物吸收的联合作用[J]. 鲁小笋,李燕. 国外医学(药学分册). 2004(02)
[10]生物技术药物药代动力学研究的方法学和实验设计[J]. 汪小凤,郑青. 中国生物工程杂志. 2004(02)
本文编号：3564872
【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：144 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－１－４患者诊疗及样本收集过程??Ｆｉｇｕｒｅｌ－１－４?Ｔｈｅ?ｐｒｏｃｅｓｓ?ｏｆ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ?ａｎｄ?ｓａｍｐｌｅｓ?ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ．??
图１－２－１脑脊液样本中５种基因突变的频率随时间呈现动态变化??ｉｇｕｒｅｌ－２－１?Ｔｈｅ?ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ?ａｌｌｅｌｅ?ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ?（ＶＡＦ）?ｏｆ?ｆｉｖｅ?ｇｅｎｅｓ?ｄｙｎａｍｉｃ?ｃｈａｎｇｅ?ｗｉｔｈ??ｉｍｅ?ｉｎ?ＣＳＦ．??同时分析上述４份脑脊液样本的分子克隆分析（ｍＣｌｏｎｅ）结果（表１－２－４和图??１－２－２），计算各分子克隆的权重，消除无临床意义的累计，定量分析分子克隆负荷，??算?ｍＴＢＩ?的数值分别为?１５．６２°／。，３．９３％，１３．１６％?和?１６．４１％。??１－２－４脑脊液样本中ｍＣｌｏｎｅ检测结果??ａｂｌｅ?１－２－４?Ｔｈｅ?ｒｅｓｕｌｔｓ?ｏｆ?ｍＣｌｏｎｅ?ｉｎ?ＣＳＦ．??ｍＣｌｏｎｅ??Ｇｅｎｅ?Ｃｌｏｎｅ?Ｓｙｍｂｏｌ?ＣＨ〇ＶＳ?ｇｒｏｕｐ?７ｔｈ?８ｔｈ?１１ｔｈ?３０ｔｈ??Ｗｅｅｋ?Ｗｅｅｋ?Ｗｅｅｋ?ＷｅｅｋｆｎＴＯＲ?ｃ．７２５７Ａ＞Ｔ?１?１５．６％?２．２％?４．１％?８．０％??
图１－２－２脑脊液样本中克隆负荷随时间呈现动态变化??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２－２?Ｔｈｅ?ｍＣｌｏｎｅ?ｏｆ?ｃｔＤＮＡ?ｄｙｎａｍｉｃ?ｃｈａｎｇｅ?ｗｉｔｈ?ｔｉｍｅ?ｉｎ?ＣＳＦ．??５．脑脊液样本中药物浓度、ｃｔＤＮＡ基因突变频率和ｍＴＢＩ与疗效相关性分析??根据在治疗期间患者头颅ＭＲＩ、脑脊液细胞学和神经系统表现的结果，判断者的治疗疗效，分析脑脊液样本中药物浓度、ｃｔＤＮＡ基因突变频率和ｍＴＢＩ与疗效相关性。??第１周（２０１６年９月３日）患者开始口服奥希替尼，以开始服药为第１天，每７为一周，于第１周、第９周、第１１周和第３０周的第３天采集一次脑脊液和相应的配的全血样本。第６周、第７周、第８周和第１０周的第３天采集一次单独的脑脊液样本进行了脑脊液样本中奥希替尼药物浓度的检测（详见第一章）及基因测序。??第１周（２０１６年９月８曰）头部ＭＲＩ结果显示：双侧额、顶叶皮层见沿脑沟分布条索状异常信号影，右侧显著，Ｔ２ＷＩ／ＦＬＡＴＲ稍高信号，增强扫描可见强化，大同前相仿，倾向为脑膜转移，建议结合临床并密切追随。??
【参考文献】：
期刊论文
[1]Phase I study of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody in Chinese patients with CD20-positive non-Hodgkin’s lymphoma[J]. Lin Gui,Xiaohong Han,Xiaohui He,Yuanyuan Song,Jiarui Yao,Jianliang Yang,Peng Liu,Yan Qin,Shuxiang Zhang,Weijing Zhang,Wenlin Gai,Liangzhi Xie,Yuankai Shi. Chinese Journal of Cancer Research. 2016(02)
[2]重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体免疫原性检测方法的建立[J]. 孟庆芳,马志强,陈知航,李丽,刘运龙,单成启,钱小红,程远国. 生物技术通讯. 2015(06)
[3]Y型聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究[J]. 宋媛媛,石远凯,张春玲,周生余,姚嘉瑞,桂琳,张淑香,唐乐,李丹,吴荻,冯云,韩晓红. 中国新药杂志. 2013(01)
[4]毛细管电泳法测定小鼠组织中的反义核酸药物KS0604[J]. 王诗鸿,王秀中,王彤,向慎思,王清清,宋海峰. 中国药师. 2012(05)
[5]聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究[J]. 韩晓红,张春玲,刘鹏,宋媛媛,姚嘉瑞,秦燕,唐乐,张淑香,李丹,冯云,石远凯. 中国药理学通报. 2012(05)
[6]Y型聚乙二醇化重组人干扰素α2b注射液在健康人体的药代动力学和药效学[J]. 王瑞清,齐文渊,赵芊,庄露,周卫东,胡蓓,江骥. 中国临床药理学杂志. 2011(05)
[7]I125-IL2-（Gly4Ser）2-PE38小鼠体内分布及药代动力学检测[J]. 葛立本,赵凯军,侯杰. 中国实验诊断学. 2005(04)
[8]用生物检定法研究力达霉素在小鼠和犬的药代动力学[J]. 陈淑珍,汤仲明,甄永苏. 药学学报. 2004(09)
[9]肠道P-糖蛋白和细胞色素P450 3A对口服药物吸收的联合作用[J]. 鲁小笋,李燕. 国外医学(药学分册). 2004(02)
[10]生物技术药物药代动力学研究的方法学和实验设计[J]. 汪小凤,郑青. 中国生物工程杂志. 2004(02)
本文编号：3564872
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