苯并噻唑-稠杂环类衍生物的合成及活性研究

发布时间：2022-01-10 05:26

　　癌症仍然是全世界范围内危害人类健康的重大疾病,寻找切实有效的治疗癌症的方法是人类面临的迫切问题。目前,分子靶向治疗是治疗癌症的常用手段。本文首先介绍了分子靶向治疗的分类以及各自的作用机制,然后详细综述了苯并噻唑和吲哚骨架在药物发现中的重要性以及他们的衍生物作为抗癌小分子抑制剂的研究进展。基于此,根据基于结构的分子杂交策略设计出了四个系列目标化合物,期望它们可以作为小分子靶向抑制剂。本文主要探索了这四个系列目标化合物的合成,测定了目标化合物的体外抗癌细胞增殖活性,应用分子对接方法预测了目标化合物的潜在作用靶点并详细探究了其与靶点的作用方式。具体内容如下:1.中间体苯并噻唑类衍生物的合成:以4-硝基苄基溴为原料,经过一系列反应合成出了2-氨基-6-取代苯并噻唑类衍生物;以2-氨基-6-取代苯并噻唑为原料,合成出了2-氨基苯硫酚类衍生物;以2-氨基苯硫酚类衍生物为原料,合成出了苯并噻唑-2-甲酸乙酯类衍生物;以苯并噻唑-2-甲酸乙酯类衍生物为原料,合成出了苯并噻唑-2-甲酰肼和6-甲基苯并噻唑-2-甲酰肼。2.中间体吲哚类衍生物的合成:以吲哚为原料,合成出了1-取代吲哚-3-甲醛类衍生物;以... 

【文章来源】：青岛科技大学山东省

【文章页数】：116 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

018年，全球所有癌症的估计发生和死亡人数，男女不限[1]

苯并噻唑‐稠杂环类衍生物的合成及活性研究2的发现是抗癌药发展的第二个阶段，它是一种抗CD20单克隆抗体。与传统细胞毒化学疗法相比，分子靶向治疗有很多优势。传统细胞毒药物在杀死癌细胞的同时也会抑制正常细胞的增殖，破坏正常细胞的代谢功能，甚至会破坏患者的心血管系统，产生一系列副作用。传统细胞毒化学疗法对于中晚期患者不但起不到治疗作用，反而会加重病情。癌症是由遗传特征的改变决定的，分子靶向治疗可以识别这些遗传特征的改变，从而区分癌细胞和正常细胞，特异性的作用于癌细胞而对正常细胞没有杀伤性。因此，分子靶向治疗具有靶向效率高，治疗效果好以及副作用小的特点。目前，很多分子靶向药物在癌症治疗中表现出优异的疗效[3]。1.2分子靶向治疗分子靶向治疗是指使用药物或其他物质靶向与癌症发生相关的特定靶点，来阻断癌细胞的生长和扩散[4]。分子靶向治疗的靶点包括蛋白酶，细胞膜特异性抗原，与癌症发生相关基因等[5]。根据靶向目标的不同，分子靶向治疗可以分为小分子靶向药物，治疗性癌症疫苗，治疗性单克隆抗体和癌症基因治疗[6]。其中小分子靶向药物是研究成果最多，已上市最多的一类分子靶向治疗药物，包括酪氨酸激酶抑制剂、细胞周期蛋白抑制剂等[7]。分子靶向治疗药物能够精准靶向作用于癌细胞，通过调节各种信号通路或调控基因表达抑制癌细胞生长。根据靶向方式不同，分子靶向治疗主要分为靶向肿瘤细胞和靶向肿瘤微环境两种[8]。分子靶向疗法的靶向方式如图1-2所示。图1-2分子靶向治疗的两种靶向方式[6]Fig.1-2Twotargetedapproachestomoleculartargetedtherapy

青岛科技大学研究生学位论文31.2.1小分子靶向药物小分子靶向药物是分子量小于500的一类化合物，与其它药物相比，小分子化合物具有穿透性强，口服性好的优点，它可以直接靶向细胞内的特定蛋白质，从而达到治疗疾病的作用[9]。大部分已知的小分子抑制剂是以治疗性蛋白激酶为靶点，许多癌症的发生与蛋白激酶的突变、过度表达和调节异常有关，小分子抑制剂能够使配体和激酶无法结合，相关信号无法经过转导通路进行传递，达到阻止癌细胞生长，抑制癌细胞增殖的作用。因此蛋白激酶已经成为了最重要的小分子药物靶点之一[10]。此外，分子靶向疗法中的小分子激动剂也是一个十分有发展前景的癌症治疗方案[11]。部分类型的小分子抑制剂作用方式如图1-3所示。图1-3小分子抑制剂的作用机理[6]Fig.1-3Mechanismofactionofsmallmoleculeinhibitors蛋白激酶在细胞功能的几乎每个方面都起着关键作用，它们控制着人体新陈代谢以及细胞的基本生理功能，并参与免疫反应和神经系统功能。蛋白激酶的突变，过度表达等发生的改变与许多疾病的发病机理有关，包括自身免疫性疾病，心血管疾病以及癌症等。截至2020年，美国FDA总共批准了52种小分子蛋白激酶抑制剂，其中有46种用于治疗癌症。例如：丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR抑制剂Everolimus；VEGFR酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib；细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂Ribociclib等。继续深入研究蛋白激酶与癌症发生的关系，了解其


本文编号：3580134