1，3，4-噻二唑类基质金属蛋白酶抑制剂的合成及活性研究

发布时间：2017-05-12 17:15

  本文关键词：1，3，4-噻二唑类基质金属蛋白酶抑制剂的合成及活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：基质金属蛋白酶(MMPs)是一类含有Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子的蛋白水解酶。MMPs能降解细胞外基质(ECM)中的大部分蛋白成分,清除了肿瘤细胞侵袭的障碍,在肿瘤的侵袭和转移中起决定性作用,是此过程中的主要蛋白水解酶,因此MMPs作为靶点的肿瘤抑制剂的研究受到人们广泛的关注。激活的MMPs与许多疾病的发生有关,如:肿瘤、肺气肿、类风湿性关节炎,动脉粥样硬化、牙周炎、主动脉瘤等。根据MMPs作用底物以及酶的结构,将MMPs分为6类,包括明胶酶、基质降解素、基质溶解素、胶原酶、furin活化的MMP和其他分泌型MMP,其中,明胶酶(MMP-2,-9)与恶性肿瘤的发生密切相关。基于前人的研究,根据MMPs的三维空间结构及酶-抑制剂复合物的结合模式,运用半柔性对接的方法来模拟目标化合物与靶酶的相互作用,进行合理的全新药物设计,合成理想的能与酶催化结构域相结合的1,3,4-噻二唑衍生物类肿瘤抑制剂,并进行结构修饰:(1)在分子中引入不同体积的取代基,观察不同的立体效应对靶酶作用的影响,(2)在分子中引入不同的斥电子基和吸电子基,观察不同的电性效应对靶酶作用的影响。本文从整体上考虑了目标化合物的结构和靶酶催化结构域活性中心的匹配性,且组成目标化合物的片段均为具有抗肿瘤活性的片段。根据靶酶的结构、药物作用机制和结构多样性的原则,合成了22个结构确定的目标化合物。将不同取代的苯甲酸、苯乙酸、苯氧乙酸和硫代氨基脲在POCl3中缩合得到5位取代的1,3,4-噻二唑-2-胺类化合物;糠酸和氯化亚砜反应得到糠酰氯;最后将两种中间体缩合得到目标化合物,结构由IR、1H-NMR和ESI-MS确证,经查询本实验所合成的目标化合物均未见文献报道。本研究共设计合成了22个目标化合物,并对其进行了体外活性测试,MMP-2,-9与恶性肿瘤的发生密切相关,在肿瘤的侵袭和转移中起决定性作用,因此进行体外抑酶实验时针对这两种酶进行活性测试,初步测试结果表明多数目标化合物对MMP-2,MMP-9有抑制活性,其中化合物A1,A21对MMP-2有中等强度的抑制活性,化合物A8,A9,A10对MMP-9有较强的抑制活性,抑制率分别为73.07%、71.45%和80.22%,这些化合物可用作MMPIs的先导物进行研究。结论:我们设计、合成了一系列结构新颖的1,3,4-噻二唑类衍生物,并对这些化合物进行了体外活性测试,通过体外抑酶实验发现了多个具有开发潜力的目标化合物,为开发活性更好的抗肿瘤药物打下了坚实的基础。
【关键词】：基质金属蛋白酶 抑制剂 硫代氨基脲 糠酸
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-9
• 第1章 前言9-18
• 1.1 基质金属蛋白酶（MMPs）的分类9-10
• 1.2 基质金属蛋白酶(MMPs)的功能10-11
• 1.2.1 降解细胞外基质10
• 1.2.2 促进新生血管的形成10-11
• 1.2.3 调节细胞的粘附11
• 1.2.4 激活具有潜在活性的蛋白质11
• 1.3 基质金属蛋白酶(MMPs)的结构11-13
• 1.4 基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)13-18
• 1.4.1 异羟肟酸类14
• 1.4.2 反式异羟肟酸类14
• 1.4.3 非异羟肟酸类14-16
• 1.4.4 天然产物类16-17
• 1.4.5 非Zn2+结合基类17-18
• 第2章 目标化合物的设计18-21
• 2.1 目标化合物的设计思路18-20
• 2.2 目标化合物的合成路线20-21
• 第3章 目标化合物的合成21-32
• 3.1 仪器与试剂21-22
• 3.1.1 仪器21
• 3.1.2 试剂21-22
• 3.2 实验部分22-30
• 3.3 讨论30-32
• 第4章 目标化合物的活性评价32-37
• 4.1 目标化合物抑制MMP-2、MMP-9 的活性试验32-34
• 4.1.1 原理32
• 4.1.2 主要材料与试剂32-33
• 4.1.3 实验方法33-34
• 4.2 活性评价34-37
• 第5章 总结与展望37-39
• 5.1 总结37
• 5.2 展望37-39
• 致谢39-40
• 参考文献40-43
• 附录 目标化合物的IR，1H-NMR，，ESI-MS图谱43-76
• 综述76-86
• 参考文献85-86

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前3条

1 陈旭;王德良;杨海燕;王晓娟;王志萍;;采用荧光底物法检测纯生啤酒蛋白酶A方法的研究[J];酿酒科技;2009年04期

2 高凌雁;卢萍;李振;纪穆为;夏光明;;噻吩类氨肽酶N抑制剂的合成及初步活性[J];泰山医学院学报;2009年01期

3 帅翔,孙霞,邵瑞琪,李荣;2-芳基-5-苯磺酰基-1,3,4-噻二唑化合物的合成[J];山东大学学报(医学版);2002年02期

  本文关键词：1，3，4-噻二唑类基质金属蛋白酶抑制剂的合成及活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：360407