基于μ-阿片/ghrelin受体的杂合肽的镇痛以及阿片样副作用研究
发布时间：2022-01-25 00:40
目的:吗啡等阿片类镇痛药物能有效地治疗疼痛,但长期使用会出现成瘾、耐受、便秘等阿片副作用。内吗啡肽-2（EM-2）是μ-阿片受体的内源性配体,EM-2在中枢具有与吗啡相当的镇痛作用且副作用较小,但耐受性、成瘾性、便秘和不易透过血-脑屏障等缺点限制其在临床上的应用。内源性脑肠肽ghrelin具有镇痛活性的同时还具有促进胃肠转运和能透过血-脑屏障等优点,有研究表明ghrelin活性片段为ghrelin受体激动剂,并且本课题组前期研究表明ghrelin活性片段具有镇痛活性并能通过血-脑屏障。近年来基于EM-2和其他神经肽的杂合肽表现出良好的镇痛作用,其阿片样副作用得到部分降低,但仍无法完全克服。基于杂合肽的研究思路,本课题通过化学连接的方法,构建并合成μ-阿片/ghrelin受体的杂合肽G（1-5）-EM-2,EM-2-G（1-5）,G（1-9）-EM-2和EM-2-G（1-9）,探究其镇痛活性及其阿片样副作用,为合成新型的镇痛分子提供一定的实验思路和理论支持。方法:本论文中所选动物均为昆明雄性18-22 g小鼠,随机进行分组。通过小鼠温浴甩尾实验,检测经侧脑室和尾静脉注射杂合肽的镇痛活性,...
【文章来源】：南昌大学江西省 211工程院校
【文章页数】：75 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
通过侧脑室注射给药后，以小鼠温浴甩尾实验测定不同剂量下（A）EM-2（i.c.v.）；（B）G(1-5)-EM-2（i.c.v.）；（C）EM-2-G(1-5)（i.c.v.）；（D）G(1-9)-EM-2（i.c.v.）；（E）EM-2-G(1-9)（i.c.v.）所得时间-剂量-效应折线
第3章结果123.1.2各种阿片受体拮抗剂对杂合肽的中枢镇痛作用的影响为了研究杂合肽与阿片系统之间的关系，根据前期实验探索发现，5倍于杂合肽的广谱阿片受体拮抗剂纳洛酮能完全拮抗杂合肽的镇痛作用，因此，本实验选择5倍剂量的各种阿片受体拮抗剂与杂合肽进行共注射，并测定其对杂合肽的拮抗作用。据文献报道，EM-2能被25倍剂量阿片受体拮抗剂纳洛酮和β-FNA完全拮抗，被NLXZ和nor-BNI部分拮抗[36]。杂合肽分别与β-FNA、NLXZ、NTI和nor-BNI共注射，结果图2.显示，G(1-5)-EM-2和EM-2-G(1-5)的镇痛活性均能被β-FNA、NLXZ和NTI完全拮抗；G(1-9)-EM-2的镇痛活性能被β-FNA和NTI完全拮抗，被NLXZ部分拮抗；EM-2-G(1-9)的镇痛活性能被β-FNA、NLXZ完全拮抗。实验结果表明G(1-5)-EM-2，EM-2-G(1-5)和G(1-9)-EM-2的镇痛途径都是通过μ-阿片受体、μ1-阿片受体和δ-阿片受体，EM-2-G(1-9)的镇痛作用途径则与μ-阿片受体和μ1-阿片受体相关。图2.25倍剂量下各种阿片受体拮抗剂（纳洛酮、β-FNA，NLXZ，NTI和nor-BNI）与EM-2（200nmol/kg，i.c.v.）；5倍剂量下各种阿片受体拮抗剂与杂合肽（200nmol/kg，i.c.v.）共注射后的镇痛效应。图中所有数据均为最大镇痛效果，*为P<0.05，**为P<0.01，***为P<0.001，与同剂量杂合肽单独注射相比。
第3章结果133.1.3Ghrelin受体拮抗剂DLS对杂合肽中枢镇痛作用的影响为了进一步研究杂合肽产生的镇痛作用与ghrelin受体GHS-R1α是否有联系，预实验发现5倍ghrelin受体拮抗剂DLS能完全拮抗杂合肽的镇痛作用，25倍于EM-2的DLS仍然不能拮抗EM-2的镇痛作用。如图3.所示，5倍于杂合肽的DLS与G(1-5)-EM-2、EM-2-G(1-5)、G(1-9)-EM-2和EM-2-G(1-9)共注射，杂合肽能被DLS完全拮抗。实验表明，杂合肽的镇痛作用途径与ghrelin受体GHS-R1α相关。图3.25倍剂量下DLS与EM-2（200nmol/kg，i.c.v.）共注射后镇痛效应；5倍剂量DLS与杂合肽（200nmol/kg，i.c.v.）共注射后镇痛效应。图中所有数据均为最大镇痛效果，*为P<0.05，**为P<0.01，***为P<0.001，与同剂量杂合肽单独注射相比。3.2杂合肽经尾静脉注射的镇痛作用以及G(1-5)-EM-2的血-脑屏障透过性3.2.1杂合肽经尾静脉注射的镇痛作用为探究杂合肽的外周镇痛效应，尾静脉注射EM-2（0.33，1，3.3，10μmol/kg）和杂合肽（0.33，1，3.3，10μmol/kg），通过小鼠镇痛实验测定其镇痛作用。如图4.A、B、C、D和E所示，尾静脉注射EM-2或杂合肽，只有图4.B中的G(1-5)-EM-2在5min时有明显的镇痛作用，其镇痛作用与剂量呈现出正相关的
【参考文献】：
期刊论文
[1]中药黄芪中黄酮类化合物抗氧化活性的DFT研究[J]. 刘靖丽,于海东,梁艳妮. 化学与生物工程. 2019(01)
[2]环保耐高温赤泥基地质聚合物涂料的制备与性能评价[J]. 郭昌明,陈鹏,王伊典,廖建泉,黎铉海,崔学民. 涂料工业. 2017(09)
[3]废旧瓦楞纸箱生化污泥制备外墙涂料的可行性研究[J]. 韩卿,张拓,阮秀娟. 涂料工业. 2017(08)
[4]人类辅助生殖中的“技术异化”及其伦理分析[J]. 吕一品,张洪江. 医学与哲学（A）. 2014(01)
[5]MEMBERS OF THE STANDING COMMITTEE OF THE POLITICAL BUREAU OF THE 17TH CENTRAL COMMITTEE OF THE COMMUNIST PARTY OF CHINA[J]. Beijing Review. 2007(44)
[6]内吗啡肽对“泻剂结肠”大鼠离体肠肌条收缩反应的影响[J]. 严祥,王金羊,刘永铭,王晶. 临床消化病杂志. 2005(05)
[7]内吗啡肽在体内的分布和生理功能[J]. 杨溢秦,郭丹,马敏. 南京军医学院学报. 2002(01)
[8]黑荆树皮单宁不同级分对水解酶的抑制作用[J]. 姚开,吕远平,石碧,何强. 林产化学与工业. 2000(04)
本文编号：3607588
【文章来源】：南昌大学江西省 211工程院校
【文章页数】：75 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
通过侧脑室注射给药后，以小鼠温浴甩尾实验测定不同剂量下（A）EM-2（i.c.v.）；（B）G(1-5)-EM-2（i.c.v.）；（C）EM-2-G(1-5)（i.c.v.）；（D）G(1-9)-EM-2（i.c.v.）；（E）EM-2-G(1-9)（i.c.v.）所得时间-剂量-效应折线
第3章结果123.1.2各种阿片受体拮抗剂对杂合肽的中枢镇痛作用的影响为了研究杂合肽与阿片系统之间的关系，根据前期实验探索发现，5倍于杂合肽的广谱阿片受体拮抗剂纳洛酮能完全拮抗杂合肽的镇痛作用，因此，本实验选择5倍剂量的各种阿片受体拮抗剂与杂合肽进行共注射，并测定其对杂合肽的拮抗作用。据文献报道，EM-2能被25倍剂量阿片受体拮抗剂纳洛酮和β-FNA完全拮抗，被NLXZ和nor-BNI部分拮抗[36]。杂合肽分别与β-FNA、NLXZ、NTI和nor-BNI共注射，结果图2.显示，G(1-5)-EM-2和EM-2-G(1-5)的镇痛活性均能被β-FNA、NLXZ和NTI完全拮抗；G(1-9)-EM-2的镇痛活性能被β-FNA和NTI完全拮抗，被NLXZ部分拮抗；EM-2-G(1-9)的镇痛活性能被β-FNA、NLXZ完全拮抗。实验结果表明G(1-5)-EM-2，EM-2-G(1-5)和G(1-9)-EM-2的镇痛途径都是通过μ-阿片受体、μ1-阿片受体和δ-阿片受体，EM-2-G(1-9)的镇痛作用途径则与μ-阿片受体和μ1-阿片受体相关。图2.25倍剂量下各种阿片受体拮抗剂（纳洛酮、β-FNA，NLXZ，NTI和nor-BNI）与EM-2（200nmol/kg，i.c.v.）；5倍剂量下各种阿片受体拮抗剂与杂合肽（200nmol/kg，i.c.v.）共注射后的镇痛效应。图中所有数据均为最大镇痛效果，*为P<0.05，**为P<0.01，***为P<0.001，与同剂量杂合肽单独注射相比。
第3章结果133.1.3Ghrelin受体拮抗剂DLS对杂合肽中枢镇痛作用的影响为了进一步研究杂合肽产生的镇痛作用与ghrelin受体GHS-R1α是否有联系，预实验发现5倍ghrelin受体拮抗剂DLS能完全拮抗杂合肽的镇痛作用，25倍于EM-2的DLS仍然不能拮抗EM-2的镇痛作用。如图3.所示，5倍于杂合肽的DLS与G(1-5)-EM-2、EM-2-G(1-5)、G(1-9)-EM-2和EM-2-G(1-9)共注射，杂合肽能被DLS完全拮抗。实验表明，杂合肽的镇痛作用途径与ghrelin受体GHS-R1α相关。图3.25倍剂量下DLS与EM-2（200nmol/kg，i.c.v.）共注射后镇痛效应；5倍剂量DLS与杂合肽（200nmol/kg，i.c.v.）共注射后镇痛效应。图中所有数据均为最大镇痛效果，*为P<0.05，**为P<0.01，***为P<0.001，与同剂量杂合肽单独注射相比。3.2杂合肽经尾静脉注射的镇痛作用以及G(1-5)-EM-2的血-脑屏障透过性3.2.1杂合肽经尾静脉注射的镇痛作用为探究杂合肽的外周镇痛效应，尾静脉注射EM-2（0.33，1，3.3，10μmol/kg）和杂合肽（0.33，1，3.3，10μmol/kg），通过小鼠镇痛实验测定其镇痛作用。如图4.A、B、C、D和E所示，尾静脉注射EM-2或杂合肽，只有图4.B中的G(1-5)-EM-2在5min时有明显的镇痛作用，其镇痛作用与剂量呈现出正相关的
【参考文献】：
期刊论文
[1]中药黄芪中黄酮类化合物抗氧化活性的DFT研究[J]. 刘靖丽,于海东,梁艳妮. 化学与生物工程. 2019(01)
[2]环保耐高温赤泥基地质聚合物涂料的制备与性能评价[J]. 郭昌明,陈鹏,王伊典,廖建泉,黎铉海,崔学民. 涂料工业. 2017(09)
[3]废旧瓦楞纸箱生化污泥制备外墙涂料的可行性研究[J]. 韩卿,张拓,阮秀娟. 涂料工业. 2017(08)
[4]人类辅助生殖中的“技术异化”及其伦理分析[J]. 吕一品,张洪江. 医学与哲学（A）. 2014(01)
[5]MEMBERS OF THE STANDING COMMITTEE OF THE POLITICAL BUREAU OF THE 17TH CENTRAL COMMITTEE OF THE COMMUNIST PARTY OF CHINA[J]. Beijing Review. 2007(44)
[6]内吗啡肽对“泻剂结肠”大鼠离体肠肌条收缩反应的影响[J]. 严祥,王金羊,刘永铭,王晶. 临床消化病杂志. 2005(05)
[7]内吗啡肽在体内的分布和生理功能[J]. 杨溢秦,郭丹,马敏. 南京军医学院学报. 2002(01)
[8]黑荆树皮单宁不同级分对水解酶的抑制作用[J]. 姚开,吕远平,石碧,何强. 林产化学与工业. 2000(04)
本文编号：3607588
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