靶向ALK抑制剂的研究进展及前景

发布时间：2022-02-12 18:23

　　随着分子生物医学研究的不断深入,以与肿瘤发生、发展相关的驱动基因为靶点,研发新的药物进行精准的个体化分子靶向治疗,已经成为肿瘤研究的新热点。间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因是一种跨膜受体酪氨酸激酶,可在多种恶性肿瘤中发生变异或与其他癌基因融合,是肿瘤的致癌驱动基因。近年来,ALK抑制剂在抗肿瘤、尤其是靶向肺癌方面的研究和应用一直保持了很高的研发热度。笔者针对已开发和在研的新型靶向ALK抑制剂的化学结构、研发进展、临床应用等方面进行了综述,并展望了ALK抑制剂的发展前景和需要解决的问题。 

【文章来源】：中国新药杂志. 2020,29(06)北大核心CSCD

【文章页数】：9 页

【部分图文】：

化合物C～E的结构式

嘧啶胺类ALK抑制剂是人们研究最多的一类结构,代表性的嘧啶胺类ALK小分子抑制剂见图3。NVP-TAE684(结构式如图3所示)是由诺瓦提斯公司(Novartis)筛选得到的,其抑制NPM-ALK增殖的细胞株KARPAS-299和SU-DHL-1的IC50为 2～5 nmol·L-1,但由于毒性原因未能进入临床研究。之后,诺瓦提斯公司[18]对NVP-TAE684的结构进行了改进,得到的化合物A,对ALK激酶的IC50可达2 nmol·L-1,见图4。

自从第一个口服选择性小分子ALK抑制剂克唑替尼成功上市之后,辉瑞公司[11]又报道了对克唑替尼的合理设计和改造,通过提高化合物的log D值等方法得到化合物8e,它对ALK细胞和L1196突变的细胞的抑制剂活性分别达到了0.8和6.6 nmol·L-1,目前该化合物已经作为候选药物进行下一步研究,见图1。雅培公司(Abbott Lab)[12]报道了氨基被取代的一类吡啶胺类化合物,如5-(2,6-二氯苄基)-3-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-2-甲酰胺对ALK激酶的亲和性Ki<100 nmol·L-1。


本文编号：3622208