吡唑杂合体的抗疟疾活性
发布时间：2022-02-13 11:25
疟疾是由按蚊叮咬或输入携带疟原虫血液引起的一类高传染性疾病,其临床症状包括发热、头痛、呕吐等,如不及时治疗可能危及生命。尽管临床上使用的抗疟疾药物对疟疾的防控不可或缺,但随着长期广泛使用甚至滥用,恶性疟原虫对抗疟药物产生了不同程度的耐药性。为克服耐药性,研发新型抗疟疾药物势在必行。吡唑类化合物具有包括抗疟疾在内的多种生物活性,且某些吡唑类药物已广泛用于临床,故这类化合物引起了药物化学家的持续关注。本文将归纳吡唑杂合体在抗疟疾领域的最新研究进展,并讨论此类化合物的构-效关系。
【文章来源】：中国抗生素杂志. 2020,45(10)CSCD
【文章页数】：9 页
【部分图文】：
吡唑-嘧啶杂合体13～16的化学结构
绝大多数吡唑-噻唑杂合体19(IC5 0=0.0 7 0～34.11μmol/L)具有潜在的体外抗CQS NF54和MDR K1恶性疟原虫活性，且某些杂合体活性可与氯喹(IC50=16和194nmol/L)相媲美，但均弱于青蒿琥酯(IC50=4和3nmol/L)[48-51]。SAR显示，吡唑N-1位的苄基为高活性所必需，用甲基代替苄基或此位点无取代基将导致活性大幅下降。R位的取代基也与活性息息相关，且氨基优于羟基，但进一步修饰氨基如转化成烷胺基或酰胺对活性不利。代表物19a(IC50=70和80nmol/L)不仅体外抗CQS NF54和MDR K1恶性疟原虫活性与氯喹相当或更优，而且在感染伯氏疟原虫的小鼠模型中也显示出良好的疗效。在单次口服给药杂合体19a，剂量为100和200mg/kg时，寄生虫血症分别降低94%和99.4%。在口服给药杂合体19a为50mg/kg时，给药第9天寄生虫血症减少99.5%。该杂合体还具有良好的口服生物利用度(22mg/kg时，口服生物利用度为51%)、适宜的半衰期(3h)、高分布容积和高质粒和血液清除率。显然，该杂合体可作为先导物进一步研究。吡唑-苯并噻唑杂合体20(IC50=1.953～8.322μg/m L)具有潜在的体外抗CQS NF54恶性疟原虫活性，且活性与氯喹(IC50=1.3μg/m L)处于同一水平[52]。SAR显示，向R1位引入供电子的甲基对活性有利，而吸电子的氟对活性不利。对R2位的取代基而言，吸电子基对活性有利，供电子基对活性不利。其中，杂合体20a,b(IC50=1.953和1.983μg/m L)的抗CQS NF54恶性疟原虫活性与氯喹相当，可作为先导物进一步优化。
吡唑啉-喹啉杂合体10(IC50=0.015～4.646μmol/L)具有潜在的抗CQS恶性疟原虫活性，其中的6个杂合体10a～f(IC50=0.015～0.051μmol/L)活性更是在纳摩尔级，且高于氯喹和奎宁(IC50=0.062和0.826μmol/L)[36]。而1,2,3-三氮唑连接的吡唑啉-喹啉杂合体11(IC50=53.7～425.8nmol/L)和12(IC50=77.0～3003.5nmol/L)也具有良好的体外抗CQR W2恶性疟原虫活性，且绝大多数杂合体的IC50在纳摩尔级[37]。杂合体11的活性高于相应的衍生物12，提示1,2,3-三氮唑与喹啉之间烷基连接子的长度与活性息息相关，且次乙基优于次丙基。向R1位引入甲氧基可提高活性，如杂合体11a,b和12a(IC50=58.7,53.7和77.0nmol/L)的抗CQR W2恶性疟原虫活性与青蒿素(IC50=32.1nmol/L)处于同一水平，而是氯喹(IC50=150nmol/L)的2～3倍，值得进一步研究。2 吡唑-嘧啶杂合体(图2)
【参考文献】：
期刊论文
[1]氟喹诺酮-靛红杂合体及其生物活性[J]. 吕凯,冯连顺,刘明亮,郭慧元. 国外医药(抗生素分册). 2019(03)
[2]靛红衍生物的抗结核活性[J]. 徐闫,徐志. 国外医药(抗生素分册). 2018(04)
[3]喹诺酮衍生物及其抗疟疾活性[J]. 李闯,张姝. 国外医药(抗生素分册). 2018(03)
[4]抗疟疾新药研发的各种策略[J]. 葛彬,徐闫,丁俊威,官建国,高川. 国外医药(抗生素分册). 2018(01)
[5]靛红类化合物的抗疟疾活性[J]. 冯连胜,王世浩,宋旭峰,徐志,强敏. 国外医药(抗生素分册). 2017(05)
[6]靛红类化合物的抗HIV/AIDS活性[J]. 徐志,吕早生,高川,徐磊,任青成,冯连顺. 国外医药(抗生素分册). 2017(05)
[7]三嗪类化合物在抗疟疾领域的研究进展[J]. 丁俊威,黄林,徐志,高川,冯连顺. 国外医药(抗生素分册). 2017(05)
[8]香豆素类化合物的抗疟疾活性[J]. 高川,徐志,黄林,丁俊威,冯连顺. 国外医药(抗生素分册). 2017(05)
[9]喹啉杂合体的抗疟疾活性[J]. 宋旭峰,丁俊威,刘明亮,冯连顺. 国外医药(抗生素分册). 2017(05)
[10]喹啉--含氮杂环化合物杂合体在抗疟疾领域的研究进展[J]. 罗琴,张姝,王汝一,冯连顺. 国外医药(抗生素分册). 2017(05)
本文编号：3623103
【文章来源】：中国抗生素杂志. 2020,45(10)CSCD
【文章页数】：9 页
【部分图文】：
吡唑-嘧啶杂合体13～16的化学结构
绝大多数吡唑-噻唑杂合体19(IC5 0=0.0 7 0～34.11μmol/L)具有潜在的体外抗CQS NF54和MDR K1恶性疟原虫活性，且某些杂合体活性可与氯喹(IC50=16和194nmol/L)相媲美，但均弱于青蒿琥酯(IC50=4和3nmol/L)[48-51]。SAR显示，吡唑N-1位的苄基为高活性所必需，用甲基代替苄基或此位点无取代基将导致活性大幅下降。R位的取代基也与活性息息相关，且氨基优于羟基，但进一步修饰氨基如转化成烷胺基或酰胺对活性不利。代表物19a(IC50=70和80nmol/L)不仅体外抗CQS NF54和MDR K1恶性疟原虫活性与氯喹相当或更优，而且在感染伯氏疟原虫的小鼠模型中也显示出良好的疗效。在单次口服给药杂合体19a，剂量为100和200mg/kg时，寄生虫血症分别降低94%和99.4%。在口服给药杂合体19a为50mg/kg时，给药第9天寄生虫血症减少99.5%。该杂合体还具有良好的口服生物利用度(22mg/kg时，口服生物利用度为51%)、适宜的半衰期(3h)、高分布容积和高质粒和血液清除率。显然，该杂合体可作为先导物进一步研究。吡唑-苯并噻唑杂合体20(IC50=1.953～8.322μg/m L)具有潜在的体外抗CQS NF54恶性疟原虫活性，且活性与氯喹(IC50=1.3μg/m L)处于同一水平[52]。SAR显示，向R1位引入供电子的甲基对活性有利，而吸电子的氟对活性不利。对R2位的取代基而言，吸电子基对活性有利，供电子基对活性不利。其中，杂合体20a,b(IC50=1.953和1.983μg/m L)的抗CQS NF54恶性疟原虫活性与氯喹相当，可作为先导物进一步优化。
吡唑啉-喹啉杂合体10(IC50=0.015～4.646μmol/L)具有潜在的抗CQS恶性疟原虫活性，其中的6个杂合体10a～f(IC50=0.015～0.051μmol/L)活性更是在纳摩尔级，且高于氯喹和奎宁(IC50=0.062和0.826μmol/L)[36]。而1,2,3-三氮唑连接的吡唑啉-喹啉杂合体11(IC50=53.7～425.8nmol/L)和12(IC50=77.0～3003.5nmol/L)也具有良好的体外抗CQR W2恶性疟原虫活性，且绝大多数杂合体的IC50在纳摩尔级[37]。杂合体11的活性高于相应的衍生物12，提示1,2,3-三氮唑与喹啉之间烷基连接子的长度与活性息息相关，且次乙基优于次丙基。向R1位引入甲氧基可提高活性，如杂合体11a,b和12a(IC50=58.7,53.7和77.0nmol/L)的抗CQR W2恶性疟原虫活性与青蒿素(IC50=32.1nmol/L)处于同一水平，而是氯喹(IC50=150nmol/L)的2～3倍，值得进一步研究。2 吡唑-嘧啶杂合体(图2)
【参考文献】：
期刊论文
[1]氟喹诺酮-靛红杂合体及其生物活性[J]. 吕凯,冯连顺,刘明亮,郭慧元. 国外医药(抗生素分册). 2019(03)
[2]靛红衍生物的抗结核活性[J]. 徐闫,徐志. 国外医药(抗生素分册). 2018(04)
[3]喹诺酮衍生物及其抗疟疾活性[J]. 李闯,张姝. 国外医药(抗生素分册). 2018(03)
[4]抗疟疾新药研发的各种策略[J]. 葛彬,徐闫,丁俊威,官建国,高川. 国外医药(抗生素分册). 2018(01)
[5]靛红类化合物的抗疟疾活性[J]. 冯连胜,王世浩,宋旭峰,徐志,强敏. 国外医药(抗生素分册). 2017(05)
[6]靛红类化合物的抗HIV/AIDS活性[J]. 徐志,吕早生,高川,徐磊,任青成,冯连顺. 国外医药(抗生素分册). 2017(05)
[7]三嗪类化合物在抗疟疾领域的研究进展[J]. 丁俊威,黄林,徐志,高川,冯连顺. 国外医药(抗生素分册). 2017(05)
[8]香豆素类化合物的抗疟疾活性[J]. 高川,徐志,黄林,丁俊威,冯连顺. 国外医药(抗生素分册). 2017(05)
[9]喹啉杂合体的抗疟疾活性[J]. 宋旭峰,丁俊威,刘明亮,冯连顺. 国外医药(抗生素分册). 2017(05)
[10]喹啉--含氮杂环化合物杂合体在抗疟疾领域的研究进展[J]. 罗琴,张姝,王汝一,冯连顺. 国外医药(抗生素分册). 2017(05)
本文编号：3623103
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