5-Fu/Lv联合用药结肠靶向微丸的制备及其初步研究

发布时间：2022-06-02 21:19

　　实验目的:制备5-Fu/Lv（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙）联合用药结肠靶向微丸并对其进行初步研究。探索以口服用药的方式替代临床上两药多次频繁交替注射用药,以期提高药物生物利用度,降低毒副作用。实验方法:本文将整体设计的微丸分为5-Fu缓释结肠靶向微丸和Lv速释结肠靶向微丸两篇来研究。在第一篇中首先建立了5-Fu紫外测定方法（3-27μg/ml）和高效液相测定方法（3-27μg/ml）;以GC（半乳糖化壳聚糖）为载体材料,采用离子交联法制备5-Fu-GC-SA-NPs,并通过单因素法考察各因素对纳米制剂的影响,确定最优处方;采用挤出滚圆法制备5-Fu微丸、5-Fu-NPs缓释微丸,并通过单因素法、正交设计法筛选微丸的处方及工艺因素;采用流化床包衣的方法,制备HPMC包衣缓释微丸,GC包衣黏附微丸,Eudragit S 100包衣结肠溶微丸,并通过单因素法考察处方与工艺因素,确定最优处方;对微丸进行初步体内外评价:通过体外释放考察微丸时滞型及p H靶向性,通过斜槽冲洗法考察制剂的粘附性,通过活体成像及药动学考察制剂的体内靶向性。在第二篇中,建立Lv各种条件下紫外测定方法,确定Lv速释微丸的制备... 

【文章页数】：109 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
引言
    1 结直肠癌及其联合用药治疗方案
    2 结肠靶向给药系统新剂型——纳米制剂与微丸结合
        2.1 纳米制剂
        2.2 微丸
        2.3 纳米制剂与微丸结合
第一篇 5-氟尿嘧啶缓释结肠靶向微丸的制备及初步研究
    第一章：5-Fu缓释结肠靶向微丸的制备及体外评价
        1 仪器与试药
            1.1 仪器
            1.2 试药
            1.3 动物
        2 实验方法
            2.1 5-Fu检测方法的建立
                2.1.1 5-Fu紫外检测方法的建立
                    2.1.1.1 检测波长的确定
                    2.1.1.2 方法专属性考察
                    2.1.1.3 标准曲线的绘制
                    2.1.1.4 精密度的考察
                    2.1.1.5 方法回收率考察
                    2.1.1.6 氟尿嘧啶在释放介质中的稳定性
                2.1.2 5-Fu液相检测方法的建立
                    2.1.2.1 测定波长的确定
                    2.1.2.2 方法专属性考察
                    2.1.2.3 色谱条件的确定
                    2.1.2.4 标准曲线的绘制
                    2.1.2.5 精密度的考察
                    2.1.2.6 方法回收率考察
            2.2 5-Fu缓释微丸的制备及体外评价
                2.2.1 5-Fu微丸的制备
                    2.2.1.1 处方因素的确定
                    2.2.1.2 工艺因素的确定
                2.2.2 纳米制剂缓释微丸的制备
                    2.2.2.1 5-Fu-GC-SA-NPs的制备及体外释放
                    2.2.2.2 5-Fu-GC-SA-NPs微丸的制备
            2.3 缓释层包衣
                2.3.1 HPMC作为缓释层包衣
                2.3.2 CS作为缓释层包衣
                2.3.3 SA作为缓释层包衣
                2.3.4 乙基纤维素作为缓释层包衣
                2.3.5 微丸的时滞性考察
            2.4 黏附层包衣
                2.4.1 黏附层包衣微丸的制备
                2.4.2 GC包衣微丸的黏附性
            2.5 结肠溶包衣
                2.5.1 结肠溶包衣微丸的制备
                2.5.2 结肠溶包衣微丸的体外释放
                    2.5.2.1 磷酸盐缓冲液模拟体外释放
                    2.5.2.2 磷酸盐缓冲液加酶模拟体外释放
                    2.5.2.3 盲肠内容物模拟体外释放
            2.6 5-Fu-GC-SA-NPs结肠溶微丸的稳定性考察
        3 结果与讨论
            3.1 5-Fu测定方法的建立
                3.1.1 5-氟尿嘧啶紫外检测方法的建立
                    3.1.1.1 检测波长的确定
                    3.1.1.2 方法专属性考察
                    3.1.1.3 标准曲线的绘制
                    3.1.1.4 精密度的考察
                    3.1.1.5 方法回收率考察
                    3.1.1.6 氟尿嘧啶在释放介质中的稳定性
                3.1.2 5-Fu的液相检测方法的建立
                    3.1.2.1 方法专属性考察
                    3.1.2.2 标准曲线绘制
                    3.1.2.3 精密度的考察
                    3.1.2.4 方法回收率考察
            3.2 5-Fu缓释结肠靶向微丸的制备及体外评价
                3.2.1 5-Fu空白微丸的制备
                    3.2.1.1 粒度分布及圆整度
                    3.2.1.2 最佳工艺微丸的释放
                3.2.2 NPs缓释微丸的制备
                    3.2.2.1 纳米制剂最优处方的确定
                    3.2.2.2 纳米制剂最优处方的释放
                    3.2.2.3 纳米制剂通过润湿剂加入微丸
            3.3 缓释层包衣
                3.3.1 HPMC作为缓释层包衣
                3.3.2 SA作为缓释包衣层
                3.3.3 乙基纤维素与CS作为缓释层包衣
                3.3.4 微丸时滞型靶向
            3.4 黏附层包衣
                3.4.1 GC包衣微丸的表征
                3.4.2 GC包衣微丸的黏附性
            3.5 结肠溶包衣
                3.5.1 不同结肠溶包衣增重的释放特性
                3.5.2 磷酸盐缓冲液模拟体外释放
                3.5.3 磷酸盐缓冲液加酶及盲肠内容物模拟体外释放
            3.6 5-Fu-GC-SA-NPs结肠溶微丸的稳定性考察
        4 小结
    第二章 5-Fu缓释结肠靶向微丸的体内评价
        1 仪器与试药
            1.1 仪器
            1.2 试药
            1.3 动物
        2 实验方法
            2.1 活体成像观察IR783标记微丸在大鼠体内转运
            2.2 药动学研究
                2.2.1 5-Fu血药浓度HPLC检测法的建立
                    2.2.1.1 色谱条件
                    2.2.1.2 血浆样品处理方法
                    2.2.1.3 方法专属性考察
                    2.2.1.4 标准曲线绘制
                    2.2.1.5 方法精密度考察
                    2.2.1.6 提取回收率考察
                2.2.2 实验方法
        3 结果与讨论
            3.1 活体成像观察IR783标记微丸在大鼠体内的位置
            3.2 动物药动学研究
                3.2.1 5-Fu血药浓度HPLC检测法的建立
                    3.2.1.1 方法专属性考察
                    3.2.1.2 标准曲线绘制
                    3.2.1.3 方法精密度考察
                    3.2.1.4 提取回收率考察
                3.2.2 药动学实验结果
        4 小结
第二篇 亚叶酸钙速释结肠靶向微丸的制备及初步研究
    第一章：亚叶酸钙速释结肠靶向微丸的制备及体外评价
        1 仪器与试药
            1.1 仪器
            1.2 试药
        2 实验方法
            2.1 Lv的含量测定及释放度测定方法的建立
                2.1.1 检测波长的确定
                2.1.2 专属性考察
                2.1.3 标准曲线的绘制
                2.1.4 精密度实验
                2.1.5 回收率试验
                2.1.6 释放介质中药物稳定性试验
            2.2 Lv速释微丸的制备及体外评价
                2.2.1 Lv速释微丸的制备
                    2.1.1.1 Lv原料药直接加入微丸
                    2.1.1.2 Lv溶液做润湿剂加入到微丸中
                    2.1.1.3 Lv溶液做包衣液加入到微丸中
                2.2.2 三种Lv微丸释放研究
            2.3 Lv速释微丸的结肠溶包衣及体外评价
                2.3.1 Lv速释微丸的结肠溶包衣
                2.3.2 Lv速释结肠溶包衣稳定性考察
                2.3.3 Lv速释结肠微丸的释放
                    2.3.3.1 磷酸盐缓冲液模拟体外释放
                    2.3.3.2 磷酸盐缓冲液加酶模拟体外释放
                    2.3.3.3 盲肠内容物模拟体外释放
        3 实验结果
            3.1 Lv的含量测定及释放度测定方法的建立
                3.1.1 检测波长的确定
                3.1.2 专属性考察
                3.1.3 标准曲线的绘制
                3.1.4 回收率试验
                3.1.5 精密度试验
                3.1.6 释放介质中药物稳定性试验
            3.2 Lv速释结肠靶向微丸的制备及体外评价
                3.2.1 Lv微丸的制备结果
                3.2.2 三种Lv微丸释放研究
            3.3 Lv速释微丸结肠溶包衣制备及体外评价
                3.3.1 Lv速释结肠微丸的释放结果
                    3.3.1.1 不同Eudragit包衣增重释放
                    3.3.1.2 磷酸盐缓冲液加酶及盲肠内容物模拟体外释放
                3.3.2 Lv速释结肠溶微丸的稳定性
        4 小结
    第二章：5-氟尿嘧啶及亚叶酸钙的结肠单向灌流
        1 仪器与试药
            1.1 仪器
            1.2 试药
            1.3 动物
        2 实验方法
            2.1 亚叶酸钙紫外分析方法的建立
                2.1.1 配制储备液
                2.1.2 检测波长的确定
                2.1.3 专属性考察
                2.1.4 标准曲线的绘制
                2.1.5 精密度考察
                2.1.6 回收率考察
            2.2 结肠冲洗液中 5-Fu含量的测定方法
                2.2.1 检测波长的确定
                2.2.2 专属性考察
                2.2.3 标准曲线的绘制
                2.2.4 精密度考察
                2.2.5 回收率考察
            2.3 验证微丸释放介质中纳米制剂的存在
            2.4 亚叶酸钙,5-Fu及 5-Fu-GC-SA-NPs结肠段单向灌流实验
                2.4.1 单向灌流实验
                2.4.2 数据处理
        3 实验结果及讨论
            3.1 结肠冲洗液中Lv含量的测定方法
                3.1.1 专属性考察
                3.1.2 标准曲线的绘制
                3.1.3 精密度考察
                3.1.4 回收率考察
            3.2 结肠冲洗液中 5-Fu含量的测定方法
                3.2.1 专属性考察
                3.2.2 标准曲线的绘制
                3.2.3 精密度考察
                3.2.4 回收率考察
            3.3 释放介质中纳米制剂的验证
            3.4 结肠单向灌流实验结果
        4 小结
本课题的创新点与不足
参考文献
个人简历、在校期间发表的学术论文与研究成果
    个人信息
    在校期间发表的学术论文
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]Pharmacokinetics and correlation between in vitro release and in vivo absorption of bio-adhesive pellets of panax notoginseng saponins[J]. LI Ying,ZHANG Yun,ZHU Chun-Yan.  Chinese Journal of Natural Medicines. 2017(02)
[2]Preparation of Colon‐specific and Synchronous Release Pellet Containing Total Alkaloids of Sophora alopecuroides[J]. Li-ping Liang,Hong-lang Chen,Shu-ming Zhao,Wen-feng Chen,Li-jun Song,Wen-chang Zhao.  Chinese Herbal Medicines. 2016(01)
[3]Circulating galectin-3 in the bloodstream:An emerging promoter of cancer metastasis[J]. Lu-Gang Yu,The Henry Wellcome Laboratory of Molecular and Cellular Gastroenterology,Division of Gastroenterology,School of Clinical Sciences and Liverpool Centre for Glycobiology,University of Liverpool,Liverpool L69 3GE,United Kingdom.  World Journal of Gastrointestinal Oncology. 2010(04)



本文编号：3653108