药物靶标BACE1、JARID1A及BRD4的抑制剂筛选

发布时间：2022-07-15 15:27

　　新药研发过程是多学科交叉的系统工程,包括临床前药物靶点的确定,体内外筛选模型的建立,先导物的设计、合成工艺、结构确证、构效关系、药代、安全性、给药剂型和制备工艺等研究。临床研究则最终确定研究中新药（investigational new drug,IND）是否有实际应用价值以及能否被审批。发现先导物是药物发现的第一步,发现途径可分为筛选途径和合理药物设计,而合适的筛选模型与方法可以加速先导物的发现进程。本论文选取与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）相关的BACE1靶标（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,又称为β-secretase）以及与癌症相关的表观遗传靶标JARID1A（Jumonji AT-rich interactive domain 1A,又称为KDM5A或RBP2）及BRD4（bromodomain-containing protein 4）作为研究对象,建立其抑制剂筛选方法,并基于筛选途径或结合虚拟筛选途径从化合物库中筛选抑制剂,最后对筛选获得的抑制剂进行构效关系、选择性、动力学... 

【文章页数】：135 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
第一章 绪论
    1.1 药物靶标的筛选模型与方法
        1.1.1 筛选模型
        1.1.2 筛选方法
    1.2 靶标BACE
        1.2.1 靶标BACE1 的药理学研究
        1.2.2 靶标BACE1 的抑制剂筛选方法
        1.2.3 靶标BACE1 的抑制剂研究
    1.3 靶标JARID1A与 BRD
        1.3.1 表观遗传修饰与抗癌药物
        1.3.2 靶标JARID1A
        1.3.3 靶标BRD
    1.4 立题目的与意义
    1.5 本文的主要研究内容
第二章 BACE1 抑制剂的筛选
    2.1 引言
    2.2 材料与方法
        2.2.1 酶、底物及抑制剂
        2.2.2 试剂与仪器
        2.2.3 酶学检测体系
    2.3 实验结果与讨论
        2.3.1 基于MSA技术的BACE1 抑制剂筛选方法的建立
        2.3.2 基于MSA技术的BACE2 反筛系统的建立
        2.3.3 基于MSA技术的Cathepsin D与 Cathepsin E反筛系统的建立
        2.3.4 BACE1 抑制剂的筛选及构效关系研究
        2.3.5 BACE1 抑制剂的选择性研究
    2.4 本章小结
第三章 JARID1A抑制剂的筛选
    3.1 引言
    3.2 材料与方法
        3.2.1 酶、底物及抑制剂
        3.2.2 试剂和仪器
        3.2.3 酶学检测体系
        3.2.4 抗细胞增殖实验
        3.2.5 分子对接
    3.3 实验结果与讨论
        3.3.1 基于AlphaLISA技术的JARID1A抑制剂筛选方法的建立
        3.3.2 活性化合物筛选及构效关系研究
        3.3.3 选择性研究
        3.3.4 动力学研究
        3.3.5 抗细胞增殖实验
        3.3.6 分子对接
    3.4 本章小结
第四章 BRD4 抑制剂的筛选
    4.1 引言
    4.2 材料与方法
        4.2.1 酶、底物及抑制剂
        4.2.2 试剂和仪器
        4.2.3 酶学检测体系
        4.2.4 抗细胞增殖实验
        4.2.5 计算机拟合
    4.3 实验结果与讨论
        4.3.1 虚拟筛选
        4.3.2 基于AlphaScreen技术的BRD4 抑制剂筛选方法的建立
        4.3.3 活性测试
        4.3.4 选择性研究
        4.3.5 抗细胞增殖实验
    4.4 本章小结
第五章 结论与展望
    5.1 全文结论
    5.2 本文的特色与创新点
    5.3 研究展望
缩写说明
参考文献
附录
致谢
攻读博士学位期间发表的论文


【参考文献】：
期刊论文
[1]高通量筛选技术及其应用[J]. 韩闯,杨盛昌.  生物技术通报. 2005(02)
[2]关于抗肿瘤药物分类的共识建议[J]. 孙燕.  循证医学. 2004(03)
[3]药物高通量筛选分析技术[J]. 梁乾德,王升启.  国外医学.药学分册. 2002(01)
[4]药物筛选模型研究进展[J]. 胡娟娟,杜冠华.  基础医学与临床. 2001(04)



本文编号：3662317