基于PPARγ和AT1双靶点的先导化合物虚拟筛选

发布时间：2022-10-08 22:05

　　目的:糖尿病与高血压均为常见和多发性疾病,糖尿病合并高血压会加快对心血管系统的损害,由此导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、外周血管疾病和慢性肾脏疾病等并发症,使糖尿病患者提前病残并提高死亡风险。血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦具有抗高血压和降血糖的双重作用,但在降压剂量下使用替米沙坦不会产生降血糖作用。本论文基于计算机辅助药物设计的方法,从替米沙坦出发,通过药效团建模、虚拟筛选、分子对接、ADMET预测、分子动力学模拟等方法,在保留AT1R拮抗活性的同时增强PPARγ的部分激动活性,以期发现PPARγ/AT1双靶点活性化合物,为糖尿病合并高血压综合征治疗药物研发奠定基础。方法:1.使用Discovery Studio 4.0软件构建基于替米沙坦和PPARγ复合物的药效团,以此药效团筛选Asinex数据库,所得化合物再利用双靶点精准对接和ADMET预测继续筛选,通过对两个靶点的分子动力学模拟分析验证化合物的双靶点活性。2.选择Ligand Expo Components-pub数据库,首先采用高通量筛选剔除具有较低对接得分的分子,之后进行精准对接,通过ADMET预测验证化合物的药代动力学性... 

【文章页数】：79 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
中文摘要
Abstract
缩略语/符号说明
前言
    研究现状、成果
    研究目的、方法
一、从Asinex数据库虚拟筛选PPARγ/AT1 双靶点活性化合物
    1.1 材料与方法
        1.1.1 蛋白准备
        1.1.2 配体准备
        1.1.3 受体-配体药效团生成与验证
        1.1.4 受体-配体药效团筛选ASINEX数据库
        1.1.5 分子精准对接(CDOCKER)
        1.1.6 ADMET预测和Lipinski5 规则筛选
        1.1.7 分子动力学模拟
    1.2 结果与讨论
        1.2.1 药效团建模
        1.2.2 药效团筛选,分子对接和ADMET预测
        1.2.3 分子动力学模拟
    1.3 小结
二、从Ligand Expo数据库虚拟筛选PPARγ/AT1双靶点活性化合物
    2.1 材料与方法
        2.1.1 受体蛋白的准备
        2.1.2 配体的准备
        2.1.3 Libdock筛选
        2.1.4 CDOCKER筛选
        2.1.5 ADMET预测
        2.1.6 分子动力学模拟
    2.2 结果与讨论
        2.2.1 分子对接和ADMET预测
        2.2.2 分子动力学模拟
    2.3 小结
三、从Drugbank数据库虚拟筛选PPARγ/AT1 双靶点活性化合物
    3.1 材料与方法
        3.1.1 受体蛋白准备
        3.1.2 配体准备
        3.1.3 Libdock筛选
        3.1.4 CDOCKER筛选
        3.1.5 ADMET预测
        3.1.6 分子动力学模拟
    3.2 结果与讨论
        3.2.1 分子对接和ADMET预测
        3.2.2 分子动力学模拟
    3.3 小结
结论
参考文献
发表论文和参加科研情况说明
综述 PPAR激动剂研究进展
    综述参考文献
致谢
个人简历


【参考文献】：
期刊论文
[1]计算机辅助药物设计的研究进展[J]. 刘轲,陈曦,蔡如意,应沂岑,郭雪媛,赵清璇,初明.  转化医学电子杂志. 2018(09)
[2]糖尿病治疗药物的研究进展[J]. 黄春兰.  世界最新医学信息文摘. 2017(63)
[3]糖尿病——中国人的健康灾难[J]. 米生权,赵文华.  城市与减灾. 2015(01)
[4]曲格列酮——新一代口服降糖药[J]. 王丽云,胡仁明,罗邦尧.  中国新药与临床杂志. 2000(04)



本文编号：3688512