邻硝基苯氧乙酰9-（2-吡啶甲基）-2-氨基-9H-嘌呤类HSP90抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究

发布时间：2022-10-19 08:57

　　热休克蛋白90（HSP90）在肿瘤细胞的表型维持中具有重要作用,许多肿瘤促进因子依赖于HSP90,并且癌细胞增殖依赖于HSP90功能。以HSP90为靶点的HSP90抑制剂的研究成为抗肿瘤领域的研究热点,其用于治疗癌症的研究越来越广泛。HSP90抑制剂BIIB021生物活性较高,但选择性较差、毒副作用较强,为了改善原药BIIB021的缺点,我们课题组设计与合成了邻硝基苯氧乙酸与BIIB021的杂合药物,并对目标化合物进行生物活性评价以及计算机模拟分子对接等试验。细胞毒活性实验结果表明:大部分目标化合物对HL-60细胞具有显着的选择性(IC₅₀/μM:0.07±0.02?14.21±0.23),如化合物d1,d2,d3,d7,d8,d10和d11几乎都与阳性对照BIIB021(IC₅₀/μM:0.02±0.02)相当,但其毒性(WI-38细胞IC₅₀/μM:超过53.31±1.28)比阳性对照BIIB021(WI-38细胞IC₅₀/μM:27.08±1.26)低;其中吸电子组中化合物d7的活性最好(IC... 

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中文摘要
Abstract
第一章 研究背景
    1.1 前言
    1.2 HSP90研究背景
        1.2.1 HSP90生物学特性
        1.2.2 HSP90结构及其测定
        1.2.3 HSP90与癌症
        1.2.4 HSP90抑制剂的研究
    1.3 本课题立题依据
第二章 目标化合物的设计与合成
    2.1 目标化合物的设计
    2.2 目标化合物的反合成分析
    2.3 合成路线的选择
    2.4 目标化合物的合成
        2.4.1 实验主要仪器及试剂
        2.4.2 所用试剂的干燥处理方法
        2.4.3 母体药物的合成
        2.4.4 药物载体分子的合成
        2.4.5 目标产物的合成
第三章 目标化合物的抗肿瘤实验
    3.1 体外细胞实验仪器及材料
        3.1.1 实验细胞株
        3.1.2 主要仪器及试剂
        3.1.3 实验所需溶液配制
    3.2 体外细胞增殖抑制实验
        3.2.1 实验原理
        3.2.2 实验操作
        3.2.3 结果与讨论
    3.3 目标化合物对细胞凋亡的影响
        3.3.1 实验原理
        3.3.2 实验操作步骤
        3.3.3 结果与讨论
    3.4 目标化合物对细胞周期的影响
        3.4.1 实验原理
        3.4.2 实验操作
        3.4.3 结果与讨论
第四章 构效关系
    4.1 邻硝基苯氧乙酸类系列目标化合物的构效关系
    4.2 邻硝基苯甲酸类系列目标化合物的构效关系
    4.3 两类类系列目标化合物的构效关系总结
第五章 目标化合物的计算机辅助药物设计实验
    5.1 目标化物的分子对接与分子动力学模拟
        5.1.1 实验原理
        5.1.2 实验材料
        5.1.3 实验方法
    5.2 实验结果及讨论
第六章 结论
    6.1 主要结论
    6.2 研究展望
参考文献
在学期间的研究成果
致谢
附录


【参考文献】：
期刊论文
[1]邻硝基苯氧乙酸的合成工艺改进[J]. 刘晓斌,贺殿.  广州化工. 2012(24)
[2]碱性介质中邻硝基芳香醚的醚键稳定性研究[J]. 刘巧云,卓建立,席海涛,孙小强.  广州化学. 2005(04)

硕士论文
[1]HSP90抑制剂N-[6-氯-9-[（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]-9H-2-嘌呤基]-2-硝基苯甲酰胺类系列物的发现[D]. 金鹏.兰州大学 2017



本文编号：3693074