分子动力学模拟研究HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶对BI201335耐药性的机制

发布时间：2022-10-20 13:34

　　丙型肝炎严重威胁着人类生命健康全世界约有1.7亿人感染HCV，迄今为止，仍未有预防HCV病毒感染的疫苗被研制出来目前的标准治疗方案为应用干扰素-利巴韦林，经治疗后只有大约一半的患者可以获得持续病毒应答（Sustainedvirological response, SVR）而HCV靶向药物可特异性抑制丙型肝炎复制，现已成为抗HCV治疗的研究热点其主要靶标有HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶，NS5B聚合酶，NS5A蛋白酶其中NS3/4A丝氨酸蛋白酶研究最深入，2011年已有2种NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂（VX-950和SCH503034）被美国FDA批准上市应用于临床，并有多种药物NS3/4A抑制剂正在进行临床试验但是耐药的出现严重影响着靶向药物的作用然而，耐药性问题严重阻碍着丝氨酸蛋白酶抑制剂的活性的发挥进而导致病毒复制的发生 BI201335是一个很有前途的HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，于2010年由Boehringer Ingelheim公司研究合成，目前该药已经进入III期试验阶段2011年研究人员报道了BI201335的突变点造成的耐药性程度的实验数据，其中A... 

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【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
第一章 背景介绍
    1.1 丙型肝炎的生物学介绍
        1.1.1 丙型肝炎病毒的认识过程及发展
        1.1.2 抗丙型肝炎药物的研究进展
    1.2 HCV NS3/4A 丝氨酸蛋白酶结构特点及功能
    1.3 HCV NS3/4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂和耐药位点及机制研究
        1.3.1 HCV NS3/4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂
        1.3.2 HCV NS3/4A 酶抑制剂的耐药位点及耐药机制研究
    1.4 分子动力模拟
        1.4.1 分子力学
        1.4.2 分子力场
        1.4.3 分子动力学模拟
        1.4.4 Amber 软件介绍
第二章 实验方法
    2.1 体系模型的构建
    2.2 计算方法
        2.2.1 分子动力学过程
        2.2.2 自由能计算
        2.2.3 能量分解
        2.2.4 氢键及距离分析
第三章 耐药机制研究
    3.1 野生型耐药机制研究
        3.1.1 体系平衡状态的确定
        3.1.2 体系总结合能分析
        3.1.3 体系能量分解分析
        3.1.4 体系氢键及盐键分析
        3.1.5 讨论
    3.2 R155Q/K 耐药机制研究
        3.2.1 体系平衡状态的确定
        3.2.2 体系总结合能分析
        3.2.3 体系能量分解分析
        3.2.4 体系氢键及盐键分析
        3.2.5 讨论
    3.3 A156V/T 耐药机制研究
        3.3.1 体系平衡状态的确定
        3.3.2 体系总结合能分析
        3.3.3 体系能量分解分析
        3.3.4 体系氢键及距离分析
        3.3.5 讨论
    3.4 D168A/G/V 耐药机制研究
        3.4.1 体系平衡状态的确定
        3.4.2 体系总结合能分析
        3.4.3 体系能量分解分析
        3.4.4 体系氢键及盐键分析
        3.4.5 讨论
第四章 结论与展望
参考文献
发表论文和参加科研情况说明
附录
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]直接抗病毒药物抗HCV治疗进展[J]. 苏海滨.  传染病信息. 2013(02)
[2]慢性丙型肝炎直接抗病毒药物耐药研究进展[J]. 成军.  首都医科大学学报. 2012(04)
[3]丙型肝炎抗病毒治疗研究进展[J]. 康富标,赵敏.  中华肝脏病杂志. 2006(12)
[4]丙型肝炎病毒复制周期及抗病毒药物靶位研究[J]. 张继明,周红霞.  肝脏. 2004(03)

博士论文
[1]跨膜蛋白和纳米材料的分子动力学研究[D]. 冯志炜.苏州大学 2013
[2]几个生物体系的分子动力学模拟和自由能计算研究[D]. 扈国栋.山东师范大学 2011
[3]G-四链体的三维结构及其与小分子相互作用的理论研究[D]. 李明辉.吉林大学 2010
[4]几类重要蛋白的结构及其催化机理的理论研究[D]. 赵勇山.吉林大学 2009
[5]生物分子在纳米材料表面的吸附及纳米孔道中的输运行为[D]. 沈嘉炜.浙江大学 2009

硕士论文
[1]艾滋病毒蛋白酶异位抑制剂体系的分子动力学研究[D]. 孙德福.山东师范大学 2012
[2]两种雌激素受体与抑制剂作用机制的分子动力学研究[D]. 李龙飞.山东师范大学 2011
[3]烷烃自扩散及其在超临界二氧化碳中无限稀释自扩散和结构性质的分子动力学模拟研究[D]. 王静.中山大学 2010
[4]新型HCV NS3/NS4A蛋白酶抑制剂的设计与合成[D]. 刘俊芝.山东大学 2007



本文编号：3694615