CDK9抑制剂及降解剂的设计、合成和生物活性评价

发布时间：2022-11-12 07:11

　　细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）与细胞周期蛋白的调节亚基家族联合,一起形成功能性异二聚体复合物,负责调控几种细胞的生命功能,包括增殖,分化,DNA修复和细胞凋亡。CDK9作为转录CDK亚家族成员之一,负责细胞的转录功能,因此靶向CDK9可以有效的抑制肿瘤细胞的体内增殖,诱导肿瘤细胞的体内凋亡。目前为止,已有越来越多的CDK9抑制剂在体外显示出了良好的抗肿瘤活性,其中主要以吡唑类、嘧啶类和黄酮类为主。本文选取2-苯基-N-（5-环丙基-1H-吡唑-3-基）乙酰胺作为先导化合物,通过对其构效关系进行分析,并以此为基础进行CDK9抑制剂的设计与合成,经过体外CDK9抑制活性筛选,选择其中活性较好的化合物,结合PROTAC技术进行CDK9降解剂的合成,具体研究内容及结果包括如下:本文以2-苯基-N-（5-环丙基-1H-吡唑-3-基）乙酰胺作为先导化合物设计合成了I和II两类共57个CDK9抑制剂。通过改变吡唑母环的双键分布位置,得到了5个I类化合物;改变C3位与苯环连接的酰胺键的位置,得到了3个I类化合物;改变吡唑母环C5位与疏水口袋结合的取代基,将C5位替换为甲基后,对C3位苯环结构进行不同... 

【文章页数】：115 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 癌症概述
    1.2 肿瘤的治疗方法
        1.2.1 放射性治疗
        1.2.2 化学药物治疗
        1.2.3 肿瘤靶向治疗
        1.2.4 免疫治疗
    1.3 细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)简介
        1.3.1 CDK9 结构
        1.3.2 CDK9 生物学功能
        1.3.3 CDK9 抑制剂研究进展
        1.3.4 总结
    1.4 蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)
        1.4.1 PROTAC介绍
        1.4.2 PROTAC的研究现状
        1.4.3 PROTAC总结
    1.5 课题立题依据
    1.6 课题立题意义
    1.7 课题主要研究内容
第二章 材料与方法
    2.1 实验材料
        2.1.1 实验试剂
        2.1.2 实验仪器
    2.2 研究方法
        2.2.1 CDK9 抑制剂的设计
        2.2.2 CDK9 降解剂的设计
        2.2.3 目标化合物的生物学评价方法
第三章 结果与讨论
    3.1 CDK9 抑制剂的生物学评价
        3.1.1 体外CDK9 抑制活性结果及分析
        3.1.2 体外CDK9 降解活性结果及评价
    3.2 目标化合物的合成与表征
        3.2.1 I、II类化合物的合成与表征
        3.2.2 P类化合物的合成与表征
主要结论与展望
    主要结论
    展望
致谢
参考文献
附录1:作者在攻读硕士学位期间发表的论文
附录2:产物质谱核磁图


【参考文献】：
期刊论文
[1]肿瘤流行病学现状及抗肿瘤中药的研究进展[J]. 张晶,李晓芳,刘昱,吴明泽.  山东化工. 2015(12)
[2]592例食管癌3DRT的预后分析[J]. 谭立君,刘晓,肖泽芬,张红星,陈东福,冯勤付,周宗玫,吕纪马,梁军,殷蔚伯.  中华放射肿瘤学杂志. 2015 (01)
[3]PD-1/PD-L1信号通路在非小细胞肺癌免疫逃逸及其治疗中的研究进展[J]. 林城,陈雄,刘静南,黄于芳,欧阳学农.  中国肺癌杂志. 2014(10)
[4]以EGFR为靶点的肿瘤分子靶向药物研究进展[J]. 杨雅琼,李宗海.  中国生物工程杂志. 2012(05)
[5]肿瘤分子靶向药物分类及作用机制[J]. 王雅杰,王宁.  中国实用外科杂志. 2010(07)
[6]肿瘤药物治疗的新靶点研究进展[J]. 林莉,王升启,胡小电.  国外医学.药学分册. 1999(06)



本文编号：3705930