作用于AMPA受体的抗癫痫药吡仑帕奈的研制

发布时间：2022-12-07 20:28

　　新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。癫痫病是难治的中枢神经性疾病,发病机制虽未完全清楚,但已知谷氨酸AMPA受体亚型过分活跃是癫痫发作的重要原因。武田制药公司的抗癫痫药吡仑帕奈就是针对AMPA靶标研制的,研制过程体现了以靶标为核心的理念和实施途径,从发现先导物、结构优化、确定候选化合物,到临床研究和上市,紧密围绕着对靶标的活性和选择性以及化合物的成药性等内容,成功地概念验证了结构优化的合理性。 

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【文章目录】：
1 研发背景
2 活性评价和先导化合物
3 结构优化
    3.1 对杂环2和4位苯基的变换
    3.2 噁二嗪环的变换
4 三苯基的变换
    4.1 确定母核位置的优化基团
    4.2 以化合物17为起点考察C3-芳环的电性和位阻效应
    4.3 以化合物18为起点考察C3的芳环效应
    4.4 固定C3为2′-氰苯基、N1为苯基,优化C5取代基
    4.5 固定C3为2′-氰苯基、C5为2′-吡啶基,优化N1取代基
5 候选化合物的确定和吡仑帕奈的上市
    5.1 体外高活性化合物的代谢稳定性和体内活性的比较
    5.2 吡仑帕奈的批准上市


【参考文献】：
期刊论文
[1]吡仑帕奈对癫痫大鼠ERK/CREB/BDNF信号通路及认知功能的影响[J]. 尤华琴,张延英,吴俊晓,刘前.  中国老年学杂志. 2022(15)
[2]首治癫痫患儿脑电图指标与血清热休克蛋白70高迁移率族蛋白B1表达的相关性[J]. 孙明昌.  山西医药杂志. 2022(04)

硕士论文
[1]Verinurad和Perampanel的合成工艺改进[D]. 邢坤.北京化工大学 2022



本文编号：3712787