β-酮脂酰-ACP还原酶（FabG）抑制剂分子作用机制及药物设计研究

发布时间：2023-01-15 13:56

　　位于细菌脂肪酸合成途径延伸循环的第二个酶是β-酮脂酰-ACP还原酶（FabG）,FabG在还原型辅酶ⅡNADPH的协助下,催化β-酮酯酰-ACP C3位的羰基还原为羟基。FabG属于短链脱氢酶/还原酶超家族（SDR）的成员。绿茶提取物的主要成分是表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）,同时EGCG也是细菌Ⅱ型脂肪酸合酶系统中β-酮酰基-ACP-还原酶（FabG）的有效抑制剂,这是一种广泛的植物多酚所共有的特性,本文针对EGCG与相关植物多酚抑制β-酮酰基-ACP-还原酶（FabG）的作用机制进行研究。首先运用分子对接、分子动力学模拟、DSSP以及结合自由能分解（MM-PSBA）等计算方法,计算EGCG和相关植物多酚配体与FabG受体形成的复合物体系之间各类相互作用的参数如RMSD、Rg、RMSF、氢键、二级结构以及相对结合自由能等,研究了这些参数随分子动力学模拟进行而发生的变化及变化规律。实验结果表明,当无配体存在时,FabG单体体系稳定性较差,回旋半径较小,蛋白质折叠较为紧凑,活性通道附近柔性较大的区域氨基酸残基波动较大,二级结构不稳定;当EGCG与相关植物多酚存在时,其侧链羟基可与活... 

【文章页数】：58 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
abstract
第一章 文献综述
    1.1 抗菌药物发展与现状
    1.2 耐药性细菌的种类
    1.3 抗菌药物的作用机制和细菌耐药性机制
        1.3.1 抗菌药物作用机制
        1.3.2 细菌耐药性机制
    1.4 生物体内脂肪酸合成途径与靶点
        1.4.1 人和细菌脂肪酸合成途径的差异
        1.4.2 细菌的脂肪酸合成途径
    1.5 β-酮脂酰-ACP还原酶(FabG)简介
    1.6 计算机辅助药物设计简介
        1.6.1 分子对接
        1.6.2 分子动力学模拟
    1.7 本论文的研究内容及意义
        1.7.1 研究目的及意义
        1.7.2 本论文主要研究内容
        1.7.3 研究的创新点
第二章 表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)及相关植物多酚对FabG的分子动力学研究
    2.1 分子作用机制模拟实验
        2.1.1 蛋白质晶体结构准备
        2.1.2 受体与配体的动力学模拟初始构象的确定
        2.1.3 分子动力学模拟
        2.1.4 结合自由能的计算方法
    2.2 结果分析与讨论
        2.2.1 分子动力学模拟稳定性的探究
        2.2.2 各个体系Loop区氨基酸残基波动变化
        2.2.3 各体系中蛋白质氨基酸残基二级结构变化情况
        2.2.4 FabG复合物体系的氢键分析及聚类分析
        2.2.5 MM-PBSA结合自由能分析
    2.3 小结
第三章 含邻羟苯基的三唑类化合物对细菌多靶标抑制作用研究
    3.1 实验方法
        3.1.1 准备受体靶标与配体小分子库
        3.1.2 受体蛋白与小分子配体的分子对接
        3.1.3 分子对接打分
    3.2 蛋白受体与配体分子对接结果
        3.2.1 含邻羟苯基的三唑类化合物的分类
        3.2.2 第Ⅰ类化合物的分子对接
        3.2.3 第Ⅱ类化合物的分子对接
        3.2.4 第Ⅲ类化合物的分子对接
        3.2.5 第Ⅳ类化合物的分子对接
    3.3 小结
第四章 结论
参考文献
发表论文和科研情况说明
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]分子动力学模拟三氯生对烯脂酰-ACP还原酶作用机制研究[J]. 杨旭云,卢俊瑞,刘金彪,李培春,刘悦.  天津理工大学学报. 2016(04)
[2]新型1,2,4-三唑糖苷衍生物的合成及体外抗菌活性测试[J]. 张彤彤,卢俊瑞,冯钟念,刘金彪,穆江蓓,侯珏卓,鲍秀荣,辛春伟,王美君.  应用化学. 2014(09)
[3]计算机模拟三氯生对FabI活性口袋及Loop区的调控机制[J]. 艾义新,卢俊瑞,辛春伟,穆江蓓,杨旭芸,张贺.  物理化学学报. 2014(03)
[4]3-（N-取代苯基-2-乙酰胺基）硫基-4-N-取代邻羟苯基亚胺基-5-甲基-1,2,4-三唑类化合物的合成及生物活性研究[J]. 穆曼曼,卢博为,卢俊瑞,辛春伟,戢丹,李建发,鲍秀荣.  有机化学. 2012(06)
[5]近年抗生素研究进展[J]. 贾雪冬,刘明亮.  国外医药(抗生素分册). 2012(03)
[6]3-取代硫基-4-N-邻羟苯基亚胺基-5-乙基-1,2,4-三唑类化合物的合成及抑菌活性[J]. 穆曼曼,卢俊瑞,辛春伟,卢博为,戢丹,鲍秀荣.  天津理工大学学报. 2011(Z1)
[7]1-（4-取代苯基）-4-苯基-5-（2-羟基苄基）氨基-1,2,3-三唑类衍生物的合成及抑菌活性[J]. 赵芡,卢俊瑞,辛春伟,鲍秀荣,高海燕,赵旭,李莎,芮甜甜.  高等学校化学学报. 2011(12)
[8]细菌耐药:挑战与对策[J]. 肖永红.  中国执业药师. 2011(06)
[9]抗菌药物开发史和研发方向[J]. 徐铮奎.  上海医药. 2011(05)
[10]2/3-取代硫基-5-邻羟基苯基唑类化合物的合成及抑菌活性[J]. 朱姗姗,卢俊瑞,辛春伟,卢博为,鲍秀荣,唐大伟,邹敏,刘倩.  有机化学. 2010(12)

硕士论文
[1]1，4-二取代苯基-5-（2-羟基取代苄基）氨基-1，2，3-三唑类化合物的合成及抑菌活性[D]. 赵芡.天津理工大学 2011



本文编号：3731129