紫杉醇及衍生物的合成工艺和活性研究

发布时间：2023-02-06 12:01

　　问世20多年以来,紫杉醇因其独特的作用机制,一直受到青睐。关于其衍生物的研究也是极其热门,研究者们围绕着它做了很多的结构改造和衍生物的设计,其中卡巴他赛是其中最具代表性的。紫杉醇原料药的销量也是不断的增长中,可见其影响力依然巨大。本课题了参考了相关文献,对紫杉醇进行了半合成和工艺研究,以10-DABIII为起始原料,经过选择性地在10位上乙酰基,7位Troc基团的保护,噁唑烷侧链与母核的缩合,缩合产物开环和脱保护,最终得到了紫杉醇。小试完成后,对合成工艺优化,并进行工艺放大,进一步优化条件,确立了半合成紫杉醇工业化生产路线,实现了800g规模的中试放大。寻求到一条易于工业化生产的路线,为企业解决了生产的难题。该路线有条件温和,收率高,原料易得等优点。紫杉醇存在水溶性差及多重耐药性等缺点,限制了其应用。为了克服这些缺点,以寻求活性优于紫杉醇的衍生物,参照相关的文献,设计并合成了9个新的紫杉醇衍生物,并对这些化合物进行了抗肿瘤活性筛选,活性结果并不理想,与紫杉醇相比活性不佳,后续还会对这些化合物进行抗肿瘤活性研究。对紫杉醇的结构修饰依旧是一个热门的话题,本课题只是对紫杉醇的结构修饰进行了初...

【文章页数】：92 页

【学位级别】：硕士

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致谢
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缩略词简表(Abbreviations)
第一章 绪论
    1.1 紫杉醇概况
        1.1.1 紫杉醇的历史
    1.2 紫杉醇的作用机制
    1.3 紫杉醇的其他来源
        1.3.1 人工栽培
        1.3.2 半合成
        1.3.3 植物组织培养
        1.3.4 全合成
        1.3.5 生物合成
    1.4 紫杉醇半合成概况
        1.4.1 直线型侧链法
        1.4.2 四元环侧链法
        1.4.3 噁唑烷环侧链法
    1.5 紫杉醇结构修饰及其构效关系
        1.5.1 A环的改造
        1.5.2 B环的改造
        1.5.3 C环的改造
        1.5.4 D环的改造
    1.6 侧链的构效关系
    1.7 课题设计
第二章 紫杉醇的半合成工艺研究
    2.1 实验部分
        2.1.1 实验仪器
        2.1.2 实验试剂
    2.2 实验步骤
        2.2.1 化合物2(巴卡亭III)的合成
        2.2.2 化合物3的合成
        2.2.3 化合物7(紫杉醇)的合成
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 化合物2的合成
        2.3.2 化合物3的合成
        2.3.3 化合物5的合成
        2.3.4 化合物6的合成
        2.3.5 化合物7(紫杉醇)的合成
        2.3.6 紫杉醇的工艺放大
    2.4 化合物表征
    2.5 本章小结
第三章 紫杉醇衍生物合成和抗肿瘤活性研究
    3.1 课题设计
    3.2 实验部分
        3.2.1 实验仪器
        3.2.2 实验试剂
    3.3 紫杉醇衍生物的合成
        3.3.1 化合物8(中间体I)的合成
        3.3.2 化合物11(中间体II)的合成
        3.3.3 化合物13(中间体III)的合成
        3.3.4 衍生物1和2的合成
        3.3.5 衍生物3和衍生物4的合成
        3.3.6 衍生物5的合成
        3.3.7 衍生物6的合成
        3.3.8 衍生物7的合成
        3.3.9 衍生物8的合成
        3.3.10 衍生物9的合成
    3.4 紫杉醇衍生物的体外活性测试
        3.4.1 实验试剂
        3.4.2 肿瘤细胞株
        3.4.3 实验操作
    3.5 化合物表征
    3.6 本章小结
总结与展望
参考文献
硕士期间发表的论文和专利
附图



本文编号：3735961