针对MT和5-HT受体多靶点化合物的设计合成及活性研究

发布时间：2017-05-18 11:07

  本文关键词：针对MT和5-HT受体多靶点化合物的设计合成及活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：抑郁症是一种慢性且反复发作的精神障碍类疾病,具有高发病、高自杀、高复发、高致残、识别率低、就诊率低、治疗率低等特点。这严重影响着人类的生活质量。世界卫生组织预测,依照目前的发展速度,5年后抑郁症将成为世界第二大疾病。但抗抑郁药物至今仍存在延迟起效、有效率偏低、较多不良反应等问题急需解决。阿戈美拉汀于2009年在欧洲批准上市,成为治疗精神疾病的“重磅炸弹”药物,具有褪黑素(MT)受体MT1、MT2受体激动剂和5-HT2c受体拮抗剂活性(MT1：Ki=0.1nM;MT2,Ki=0.12nM,5-HT2CKi=631bnM)。阿戈美拉汀与传统的抗抑郁药物作用靶点有所不同,是首个靶向于MT受体的抗抑郁类药物,它不但在抗抑郁、抗焦虑方面具有良好的效果,由于其特殊的MT激动作用还能调节抑郁症患者的生物节律、改善抑郁症患者的睡眠质量,且耐受性好,并无性功能障碍等毒副作用。本课题组早期曾对MT受体激动剂雷美替胺进行结构改造,发现化合物A对褪黑素受体呈现出良好活性和高选择性(MT1:EC50=23200nM,MT2:EC50 =8.97nM,MT1/MT2=2586).基于本课题组早期的研究成果,本论文将致力于设计合成一类兼具MT受体和5-HT受体活性的多靶点抗抑郁类药物,我们在保留MT受体激动剂关键药效团的基础上,同时引入靶向于5-HT受体的关键药效基团,设计了一系列多靶点抗抑郁类化合物。其中,化合物1-3-3具有较好的MT2受体激动剂活性,但在小鼠强迫游泳试验中体现出的抗抑郁活性较低。化合物2-3-C1较阳性化合物vortioxetine提高了50%以上的抗抑郁作用,具备良好的抗抑郁活性,对褪黑素受体呈现微摩级的生物活性。这些结果对以后设计兼具MT受体和5-HT受体活性的多靶点抗抑郁类药物具有重要的指导意义。
【关键词】：抑郁症 阿戈美拉汀 褪黑素受体 5-HT受体 多靶点抗抑郁药
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 摘要6-7
• Abstract7-10
• 第一章 前言10-20
• 第一节 抑郁症概况10-11
• 第二节 传统抗抑郁药物的发展史11-16
• 1.2.1 三环类抗抑郁药11
• 1.2.2 单胺氧化酶抑制剂11-12
• 1.2.3 5-HT再摄取抑制剂12-13
• 1.2.4 5-HT、NE再摄取抑制剂13-14
• 1.2.5 5-HT受体拮抗剂与再摄取抑制剂14-16
• 第三节 抗抑郁药存在的问题16-17
• 第四节 新型抗抑郁药物—阿戈美拉汀17-20
• 1.4.1 阿戈美拉汀简介17
• 1.4.2 褪黑素及褪黑素受体简介17-18
• 1.4.3 MT_1、MT_2受体选择性18-19
• 1.4.4 MT_1、MT_2受体与5-HT_(2C)受体在抗抑郁中的作用19-20
• 第二章 MT和5-HT受体多靶点化合物的合成及活性研究20-36
• 第一节 MT、5-HT受体多靶点化合物的设计思路20-24
• 2.1.1 作用于MT_1、MT_2、5-HT_(2C)受体的抗抑郁药物—阿戈美拉汀20-21
• 2.1.2 MT受体激动剂的关键药效基团21-22
• 2.1.3 抗抑郁药物的关键药效基团22-23
• 2.1.4 MT和5-HT受体多靶点化合物的设计23-24
• 第二节 MT、5-HT受体多靶点化合物的合成方法24-27
• 2.2.1 第一类MT和5-HT受体多靶点化合物的设计合成路线24-25
• 2.2.2 作用于MT和5-HT受体的第二类化合物的设计合成路线25-27
• 第三节 MT和5-HT受体多靶点化合物的生物活性研究27-30
• 2.3.1 靶向于褪黑素受体的生物活性研究27-29
• 2.3.2 靶向于5-HT受体的生物活性研究29
• 2.3.3 生物活性小结29-30
• 第四节 沃替西汀类抗抑郁药衍生物的合成30-32
• 2.4.1 5-HT受体多靶点的第三类化合物的设计思路30
• 2.4.2 5-HT受体多靶点的第三类化合物的合成30-32
• 第五节 动物活性分析32-35
• 2.5.1 抗抑郁活性的动物测试方法32-34
• 2.5.2 抗抑郁活性的动物测试结果分析34-35
• 第六节 本章小结35-36
• 第三章 实验部分36-52
• 第一节 化学实验部分36-51
• 第二节 生物学测试实验部分51-52
• 3.2.1 褪黑素受体活性测试51
• 3.2.2 5-HT_4受体活性测试51
• 3.2.3 小鼠强迫游泳实验51-52
• 参考文献52-56
• 附录Ⅰ (典型化合物的谱图)56-74
• 附录Ⅱ(发表文章）74-75
• 致谢7

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6 郭丰涛,柯文棋,乐秀鸿,王学佑,王来新,杨军,李振杰2何南章;50mT交变磁场间断暴露后家兔若干生化指标的观察[J];铁道劳动安全卫生与环保;1996年04期

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3 张云琳;安海静;刘晓玲;蒋梅;张五四;;青海祁连托来6．0级地震的MT重复测量预测研究[A];中国地震学会第五次学术大会论文摘要集[C];1994年

4 陆惠民;张红桔;;MT多用脉图自动分析系统——软件研究[A];中国中医药信息研究会第二届理事大会暨学术交流会议论文汇编[C];2003年

5 王德海;孟祥化;罗平;郭峰;任国选;葛铭;;天津蓟县高于庄组微亮晶(MT)碳酸盐岩的沉积环境及成因初探[A];中国矿物岩石地球化学学会第11届学术年会论文集[C];2007年

6 文瑞海;;昌江大桥50mT梁的预制与安装[A];全国城市公路学会第十八届学术年会论文集[C];2009年

7 吴健生;王家林;过仲阳;万明浩;李代芳;陈高;秦顺亭;;多约束下MT方法在苏北前志留系层面研究中的应用[A];寸丹集——庆贺刘光鼎院士工作50周年学术论文集[C];1998年

8 ;中国年产10Mt以上矿区(2004年国有重点矿)[A];2005中国煤炭企业100强分析报告[C];2005年

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