Nek2蛋白激酶抑制剂的理论设计和选择性机制研究

发布时间：2023-03-28 21:41

　　Nek2(NIMA,Never-in-mitosisA-relatedkinase2)是一种丝/苏氨酸激酶,其在细胞周期调控中起到很关键的作用。多项研究表明,在多种癌症中存在Nek2的过度表达,且Nek2过度表达可引起染色体不稳定性、细胞异常增殖、细胞有丝分裂错误,同时Nek2还与肿瘤细胞耐药性以及癌症患者的不良预后相关,揭示该靶点在癌症治疗中的重要作用。因此开发高活性、高选择性的Nek2抑制剂具有重要的意义。目前针对Nek2靶点的小分子抑制剂的设计和开发尚处于起步阶段,并且已报导的抑制剂存在活性较弱、选择性和成药性差等问题。因此在本研究中,我们旨在通过多种分子模拟方法揭示抑制剂与蛋白之间的相互作用模式以及小分子的选择性机制,为后续抑制剂的设计提供指导和思路。在本论文第一部分中,我们通过分子对接,分子动力学模拟(MD,molecular dynamics)和自由能计算,来深入研究一系列氨基吡嗪类抑制剂与Nek2蛋白的结合机理。结果显示,柔性对接和基于多构象的组合对接比传统刚性对接具有更优的预测精度,表明考虑蛋白质的柔性非常有助于提升Nek2与抑制剂的结合模式和结合亲和力的预测精度。此外...

【文章页数】：71 页

【学位级别】：硕士

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致谢
中文摘要
ABSTRACT
英文缩略词表
1 绪论
    1.1 Nek2的结构与功能
        1.1.1 Nek2的结构
        1.1.2 Nek2的功能
    1.2 Nek2与癌症的关系
        1.2.1 Nek2过度表达与肿瘤发生发展相关
        1.2.2 Nek2与肿瘤耐药性
        1.2.3 Nek2与肿瘤预后
    1.3 Nek2抑制剂研究现状
        1.3.1 Nek2可逆性抑制剂
        1.3.2 Hec1/Nek2抑制剂
        1.3.3 Nek2不可逆抑制剂
    1.4 计算机辅助药物设计概论
2 Nek2蛋白激酶与氨基吡嗪类抑制剂的相互作用研究
    2.1 背景
    2.2 材料与方法
        2.2.1 蛋白和配体的构象准备
        2.2.2 使用分子动力学模拟生成代表性蛋白质构象
        2.2.3 RRD刚性受体对接
        2.2.4 IFD柔性对接
        2.2.5 结合自由能计算和自由能分解
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 两种对接方法的准确性
        2.3.2 通过组合对接考虑蛋白质柔性
        2.3.3 Nek2和抑制剂之间相互作用的分析
        2.3.4 Nek2氨基吡嗪类抑制剂的理性药物设计
    2.4 本章小结
3 Nek2激酶苯并咪唑类抑制剂的选择性机制研究
    3.1 背景
    3.2 材料与方法
        3.2.1 结构准备与常规分子动力学
        3.2.2 MM/GBSA结合自由能计算
        3.2.3 伞形采样模拟
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 两种计算方法预测的小分子的选择性
        3.3.2 小分子脱离不同蛋白活性口袋的细节
    3.4 本章小结
参考文献
作者简历及在学期间所取得的科研成果



本文编号：3773344