靶向降解含有Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）的PROTAC分子库连续化合成方法研究

发布时间：2023-03-29 17:55

　　含有Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中由PTPN11编码的一员,在细胞信号传导中起着至关重要的作用,参与细胞的增殖、分化、凋亡等过程。虽然作用机理尚未完全清楚,但是已经证明了SHP2在许多致癌信号级联反应中起作用,包括RAS-ERK,PI3K-AKT和JAK-STAT。近些年来,许多SHP2的抑制剂被发现,但是由于PTP家族蛋白的高度同源性以及催化中心普遍带有正电荷的特征,使得SHP2抑制剂的开发受到细胞通透性和生物利用度的限制。2016年,诺华发现了野生型SHP2的小分子别构抑制剂SHP099,通过与活性口袋外的别构位点结合来抑制SHP2的活性,为SHP2的抑制剂开发提供了新的思路,目前已经有TNO155、RMC-4630、JAB-3068三个针对非小细胞肺癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌等实体瘤的SHP2别构抑制剂进入临床实验。然而,与SHP2突变密切相关的白血病等恶性疾病,仍然缺乏有效的突变型SHP2选择性抑制剂。蛋白降解靶向嵌合体技术(PROTACs)是一种利用杂合双功能小分子化合物(降解剂)将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶拉近,利用生物体内泛...

【文章页数】：138 页

【学位级别】：硕士

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摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 蛋白酪氨酸磷酸酶
        1.1.1 SHP2简介
        1.1.2 SHP2抑制剂研究进展
    1.2 蛋白降解靶向嵌合体技术(PROTAC)
        1.2.1 PROTAC技术简介
        1.2.2 PROTAC的发展历程
    1.3 连续流化学与酰胺键的绿色合成
        1.3.1 连续流化学
        1.3.2 酰胺键的绿色合成
            1.3.2.1 基于催化剂的酰胺合成
            1.3.2.2 基于绿色溶剂的酰胺合成
    1.4 课题的立题意义
    1.5 前期工作
    1.6 课题的主要研究内容
        1.6.1 新型SHP2小分子抑制剂的设计
        1.6.2 PROTAC分子的连续化合成方法研究
        1.6.3 靶向SHP2的PROTAC分子的设计及其连续化合成
        1.6.4 化合物的结构确认及生物活性评价
第二章 材料与方法
    2.1 实验材料
        2.1.1 实验试剂
        2.1.2 实验主要仪器与设备
    2.2 实验方法
        2.2.1 新型SHP2小分子抑制剂的设计、合成及生物活性评价
        2.2.2 PROTAC分子的连续化合成方法研究
        2.2.3 靶向降解SHP2的PROTAC分子的设计、连续化合成及生物活性评价
第三章 结果与讨论
    3.1 新型SHP2小分子抑制剂的设计、合成与生物活性评价
        3.1.1 化合物SMI-5a⁵d,SMI-6a⁶c的合成通则
        3.1.2 化合物SMI-13a¹3b,SMI-14a¹4b的合成通则
        3.1.3 新型SHP2小分子抑制剂的生物活性评价
    3.2 PROTAC分子的连续化合成方法研究
        3.2.1 PROTAC分子的连续化合成条件探索
        3.2.2 PROTAC分子的连续化合成条件优化
        3.2.3 PROTAC分子的连续化合成方案的底物扩展及结构表征
    3.3 靶向降解SHP2的PROTACs合成、表征及生物活性评价
        3.3.1 小分子抑制剂SHP099及SMI-6b衍生物的合成与结构表征
        3.3.2 靶向降解SHP2的PROTAC分子P-01^P-10 的合成与表征
        3.3.3 靶向降解SHP2的PROTAC分子P-01^P-10 的连续化合成
        3.3.4 CRL2VHL E3 连接酶配体zr-VHL的合成与表征
        3.3.5 靶向降解SHP2的PROTAC分子P-01^P-10 的生物活性评价
主要结论与展望
    主要结论
    展望
致谢
参考文献
附录1 :作者在攻读硕士学位期间发表的论文
附录2 :产物核磁质谱图



本文编号：3774206