一种抗新生血管的肽体药物设计与评估
发布时间：2023-04-01 12:14
计算机辅助药物设计(computer aided drug design,CADD)通过计算机模拟、计算和预测药物分子与受体之间的相互作用,是新药设计、开发和优化的重要技术手段。多肽(peptide)是氨基酸通过肽键的形式连接形成的一种短链化合物,在机体调节等方面发挥重要作用。多肽具有特异性强、亲和力高及容易制备等优点,近年来在临床治疗、药物开发等领域有着广泛的应用。为了克服多肽在体内稳定性较差和半衰期较短等不足,研究人员采用多种方法对多肽进行修饰改进,其中一个有效的策略就是将多肽与免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)中的可结晶片段(fragment crystallizable,Fc)进行连接构建融合蛋白,称之为肽体(peptibody)。肽体可以有效地延长多肽分子的血清半衰期,改善稳定性和溶解度等特性,制备工艺和纯化流程简单,可以有效降低药物成本。眼底新生血管性疾病是一类因视网膜和脉络膜中血管畸形增生而引发的眼科疾病,新生血管性年龄相关性黄斑病变(age-related macular degeneration,AMD)是造成50岁以上老年人视力下降甚至失明的重要原因。...
【文章页数】：113 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
abstract
第一章 绪论
1.1 计算机辅助药物设计
1.2 多肽与医学应用
1.3 肽体
1.4 肽体药物设计
1.4.1 功能多肽的获取
1.4.2 Fc片段选择和设计
1.4.3 融合方式选择
1.4.4 免疫原性评估
1.4.5 小结
1.5 眼底新生血管性疾病
1.5.1 新生血管性年龄相关性黄斑变性AMD
1.5.2 血管内皮生长因子
1.5.3 抗VEGF药物现状
1.5.4 小结
1.6 本文的主要研究内容及结构安排
第二章 抗新生血管多肽的筛选和验证
2.1 引言
2.2 材料与方法
2.2.1 材料
2.2.2 生物淘选
2.2.3 噬菌体ELISA实验
2.2.4 VEGFR-Fc结合肽合成和鉴定
2.2.5 人脐静脉内皮细胞增殖实验
2.2.6 鸡胚绒毛尿囊膜实验
2.2.7 体内抗血管新生作用的验证
2.2.8 数据分析和统计
2.3 实验结果
2.3.1 与VEGFR-Fc融合蛋白结合的噬菌体的亲和性选择和序列分析
2.3.2 HRH多肽抑制人脐静脉内皮细胞的增殖
2.3.3 HRH抑制鸡胚绒毛尿囊膜的血管生成
2.3.4 HRH抑制碱灼伤大鼠角膜新生血管模型中的新血管生成
2.3.5 HRH抑制缝线诱导大鼠角膜新生血管模型中的新生血管生成
2.4 本章讨论
2.4.1 HRH多肽抗血管新生功能及机制的研究
2.4.2 生物淘选在HRH多肽筛选中的应用
2.4.3 抗血管新生肽HRH的应用前景
2.5 本章小结
第三章 HRH肽体药物的设计与评估
3.1 引言
3.2 材料与方法
3.2.1 设计模板
3.2.2 分子动力学模拟
3.2.3 结合自由能分析
3.3 实验结果
3.3.1 HRH多肽结构建模
3.3.2 PbHRH肽体的结构建模
3.3.3 PbHRH-VEGFR-1 复合体结构建模
3.3.4 PbHRH-VEGFR-1 复合体结合自由能分析
3.3.5 HRH-VEGFR-1 复合体分析
3.4 本章讨论
3.4.1 PbHRH肽体的构建
3.4.2 PbHRH肽体的结构及作用机制研究
3.5 本章小结
第四章 PbHRH肽体免疫原性评估
4.1 引言
4.2 材料与方法
4.2.1 MHC-Ⅰ类分子亲和力预测
4.2.2 MHC-Ⅱ类分子亲和力预测
4.2.3 MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ免疫原性预测
4.3 实验结果
4.3.1 PbHRH和罗米司亭MHC-Ⅰ类分子亲和力预测结果
4.3.2 PbHRH和罗米司亭MHC-Ⅱ类分子亲和力预测结果
4.3.3 PbHRH和罗米司亭MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ免疫原性预测结果
4.3.4 PbHRH预测表位HLA等位基因人群分布分析
4.3.5 AMG819免疫原性评估结果
4.3.6 Ang2 肽体免疫原性评估结果
4.4 本章讨论
4.4.1 PbHRH肽体免疫原性评估
4.4.2 MHC分子亲和力预测及免疫原性预测
4.4.3 肽体药物免疫原性评估的有效流程
4.5 本章小结
第五章 全文总结与展望
5.1 全文总结
5.2 后续工作展望
致谢
参考文献
附录
附录Ⅰ
附录Ⅱ
攻读博士学位期间取得的成果
本文编号：3777126
【文章页数】：113 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
abstract
第一章 绪论
1.1 计算机辅助药物设计
1.2 多肽与医学应用
1.3 肽体
1.4 肽体药物设计
1.4.1 功能多肽的获取
1.4.2 Fc片段选择和设计
1.4.3 融合方式选择
1.4.4 免疫原性评估
1.4.5 小结
1.5 眼底新生血管性疾病
1.5.1 新生血管性年龄相关性黄斑变性AMD
1.5.2 血管内皮生长因子
1.5.3 抗VEGF药物现状
1.5.4 小结
1.6 本文的主要研究内容及结构安排
第二章 抗新生血管多肽的筛选和验证
2.1 引言
2.2 材料与方法
2.2.1 材料
2.2.2 生物淘选
2.2.3 噬菌体ELISA实验
2.2.4 VEGFR-Fc结合肽合成和鉴定
2.2.5 人脐静脉内皮细胞增殖实验
2.2.6 鸡胚绒毛尿囊膜实验
2.2.7 体内抗血管新生作用的验证
2.2.8 数据分析和统计
2.3 实验结果
2.3.1 与VEGFR-Fc融合蛋白结合的噬菌体的亲和性选择和序列分析
2.3.2 HRH多肽抑制人脐静脉内皮细胞的增殖
2.3.3 HRH抑制鸡胚绒毛尿囊膜的血管生成
2.3.4 HRH抑制碱灼伤大鼠角膜新生血管模型中的新血管生成
2.3.5 HRH抑制缝线诱导大鼠角膜新生血管模型中的新生血管生成
2.4 本章讨论
2.4.1 HRH多肽抗血管新生功能及机制的研究
2.4.2 生物淘选在HRH多肽筛选中的应用
2.4.3 抗血管新生肽HRH的应用前景
2.5 本章小结
第三章 HRH肽体药物的设计与评估
3.1 引言
3.2 材料与方法
3.2.1 设计模板
3.2.2 分子动力学模拟
3.2.3 结合自由能分析
3.3 实验结果
3.3.1 HRH多肽结构建模
3.3.2 PbHRH肽体的结构建模
3.3.3 PbHRH-VEGFR-1 复合体结构建模
3.3.4 PbHRH-VEGFR-1 复合体结合自由能分析
3.3.5 HRH-VEGFR-1 复合体分析
3.4 本章讨论
3.4.1 PbHRH肽体的构建
3.4.2 PbHRH肽体的结构及作用机制研究
3.5 本章小结
第四章 PbHRH肽体免疫原性评估
4.1 引言
4.2 材料与方法
4.2.1 MHC-Ⅰ类分子亲和力预测
4.2.2 MHC-Ⅱ类分子亲和力预测
4.2.3 MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ免疫原性预测
4.3 实验结果
4.3.1 PbHRH和罗米司亭MHC-Ⅰ类分子亲和力预测结果
4.3.2 PbHRH和罗米司亭MHC-Ⅱ类分子亲和力预测结果
4.3.3 PbHRH和罗米司亭MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ免疫原性预测结果
4.3.4 PbHRH预测表位HLA等位基因人群分布分析
4.3.5 AMG819免疫原性评估结果
4.3.6 Ang2 肽体免疫原性评估结果
4.4 本章讨论
4.4.1 PbHRH肽体免疫原性评估
4.4.2 MHC分子亲和力预测及免疫原性预测
4.4.3 肽体药物免疫原性评估的有效流程
4.5 本章小结
第五章 全文总结与展望
5.1 全文总结
5.2 后续工作展望
致谢
参考文献
附录
附录Ⅰ
附录Ⅱ
攻读博士学位期间取得的成果
本文编号：3777126
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