以流感病毒神经氨酸酶和丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶为靶点的抗病毒先导化合物的发现

发布时间：2023-04-04 02:44

　　流感是由流感病毒引起的急性上呼吸道传染病,每年都会造成几十万人的死亡,是人类生命健康的一大威胁。近年来,由于流感病毒的不断变异,人感染高致病性禽流感病毒如H5N1、H7N9等病例的频繁出现造成了极大的社会恐慌,耐药病毒株的出现使目前的抗流感病毒形势更加严峻。神经氨酸酶(NA)是位于流感病毒表面的重要糖蛋白,在病毒感染时可以水解宿主细胞表面的唾液酸与糖蛋白之间糖苷键促使病毒释放,同时可以防止子代病毒富集。NA还可以水解呼吸道黏膜中的唾液酸,促进病毒在呼吸道中的传播,在病毒的复制和感染周期中发挥了重要作用。NA虽然亚型众多,但其活性位点的十几个氨基酸却在所有甲型和乙型流感病毒中高度保守,是NA抑制剂设计的重要理论基础。扎那米韦(zanamivir)和奥司他韦(c seltamivir)上市以来,NA抑制剂成为抗流感病毒的重要措施,先后又有帕拉米韦(peramivir)和拉尼米韦(Laninamivir)在几个国家上市。NA也成为抗流感病毒药物设计的重要靶点,人们设计、合成了多种结构类型的NA抑制剂,还有很多天然产物分子被报道也具有一定的NA抑制活性。近年来,由于NA抑制药物广泛应用于临床,...

【文章页数】：205 页

【学位级别】：博士

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摘要
ABSTRACT
符号说明
第一章 前言
    1.1 病毒与疾病
    1.2 流感病毒
        1.2.1 流感病毒结构
        1.2.2 流感病毒分类与命名
        1.2.3 流感病毒复制及变异
        1.2.4 抗流感病毒药物及靶点
        1.2.5 神经氨酸酶的结构与功能
        1.2.6 流感病毒NA抑制剂的研究进展
    1.3 丙型肝炎病毒(HCV)
        1.3.1 HCV结构与复制
        1.3.2 丙型肝炎的预防与治疗现状
        1.3.3 HCV NS3/4A蛋白酶的结构与功能
        1.3.4 HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的研究进展
    参考文献
第二章 流感病毒NA抑制剂的设计、合成与活性研究
    2.1 流感病毒NA抑制剂的设计
        2.1.1 非经典流感病毒NA抑制剂的设计
        2.1.2 苯乙酸类NA抑制剂的设计
    2.2 流感病毒NA抑制剂的合成
        2.2.1 非经典NA抑制剂的合成
        2.2.2 苯乙酸类NA抑制剂的合成
        2.2.3 法匹拉韦(T-705)的工艺优化及晶体结构
    2.3 流感病毒NA抑制剂活性评价
        2.3.1 实验仪器与试剂
        2.3.2 实验原理
        2.3.3 溶液配制
        2.3.4 实验方法
        2.3.5 实验注意事项
        2.3.6 非经典NA抑制剂活性测试结果及讨论
        2.3.7 苯乙酸类NA抑制剂活性测试结果及讨论
    参考文献
第三章 HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的设计、合成与活性研究
    3.1 化合物的设计
    3.2 化合物的合成
        3.2.1 HCV NS3/4A抑制剂阳性对照特拉匹韦的化学合成
        3.2.2 HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的化学合成
    3.3 HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂活性评价
        3.3.1 实验原理与方法
        3.3.2 NS3/4A抑制剂活性测试结果及讨论
    参考文献
第四章 总结与展望
    4.1 总结
        4.1.1 目标化合物的设计
        4.1.2 目标化合物的合成
        4.1.3 目标化合物的活性筛选及构效关系讨论
    4.2 展望
        4.2.1 化合物设计与合成
        4.2.2 化合物活性评价
致谢
攻读学位期间发表的学术论文目录(第一作者)
附录Ⅰ 部分化合物的NMR,MS图谱
学位论文评阅及答辩情况表



本文编号：3781635